Biologia ja lääketiede

Li-Fraumeni-oireyhtymä (Li-Fraumeni-oireyhtymä) on perinnöllinen oireyhtymä, jossa on autosomaalinen hallitseva perintötapa, johon liittyy varhainen kasvainten kehittyminen ja niiden moninaisuus potilaassa. Perhehistoriaa rasittavat useimmat tapaukset, joissa on syntynyt varhainen onkologinen prosessi 1. ja 2. asteen sukulaisilla.

Taudin kehittämiseksi riittää, että peritään mutaatio yhdeltä vanhemmilta, so. patologinen prosessi kehittyy heterosygoottisessa muodossa olevan mutaation läsnä ollessa. On myös pidettävä mielessä, että noin 20 prosentissa tapauksista Li-Fraumeni-oireyhtymä on de novo-mutaation tulos, ts. spontaanisti syntynyt mutaatio yhdessä vanhempien itusoluista (ns. spontaani mutageneesi), tällaisessa tilanteessa perheen historian rasitusta ei ole.

Useimmiten mutaatiot löytyvät TP53-geenistä, joka sijaitsee kromosomin 17 lyhyellä varrella (17p13), joka koostuu 11 eksonista. Tähän mennessä on kuvattu useita tuhansia TP53-geenin mutaatioita, on osoitettu, että useimmat mutaatiot ovat lokalisoituneet viidennen ja kahdeksannen eksonin välillä, jotkut muutokset ovat geenin ei-koodaavilla alueilla, jotkut mutaatiot edustavat laajoja deleetioita, jotka voidaan tunnistaa MLPA-menetelmällä (multipleksinen ligaasista riippuva koettimien monistuminen englannista. Multiplex-ligaatio-riippuvainen koetin amplifikaatio).

TP53-geeni koodaa proteiinia, joka liittyy solunjakautumisen pysäytykseen, apoptoosiin, solujen fysiologiseen vanhenemiseen ja DNA-korjaukseen. Geenin proteiinituotteen rakenteen muutos sekä TP53: n ekspressiotason muutos johtaa proteiinin aiheuttamiin edellä mainittujen toimintojen suorituskyvyn häiriintymiseen, johon liittyy merkittävä syöpäkehitysriskin riski.

Geenin penetraatio on hyvin korkea. Niinpä 50-vuotiaille naisille, joilla on mutaatio TP53-geenissä, onkologinen prosessi kehittyy 93%: ssa tapauksista, miehillä syövän kehittymisen todennäköisyys on hieman alhaisempi ja 68% 50-vuotiaasta. Tässä tapauksessa kasvainprosessin keskimääräinen ikä naisilla on 29, miehillä 40 vuotta. Yleensä 30 vuoden iässä TP53-geenin mutaation heterosygoottisina kantajina invasiivinen syöpä kehittyy 50%: ssa tapauksista, kun taas väestössä vain 1% tämän iän ihmisistä osoittaa onkologista prosessia. 70-vuotiaana kasvainmuodostuksen todennäköisyys potilailla, joilla on Li-Fraumeni-oireyhtymä, on yli 90%.

Tämän oireyhtymän yleisimpiä kasvaimia ovat pehmytkudosarkoomat, osteosarkooma, lisämunuaisen kuorikarkooma (80% lapsista, joilla on adrenokortikaalinen karsinooma, on TP53-mutaatioita), rintasyöpä, aivokasvaimet, leukemia. Myös medulloblastooma, rabdomyosarkooma, kurkunpään ja keuhkojen syöpä, melanooma, itusoluihin liittyvät kasvaimet, haiman karsinooma, vatsa, eturauhaset. Yleensä kasvaimet kehittyvät varhaisessa iässä, usein on ensisijainen moninkertainen onkologinen prosessi. On kuvattu tapauksia, joissa kehitetään raskausdoriorista syöpiä naisella, jonka kumppanilla on Li-Fraumeni-oireyhtymä. On todettu, että tämä raskauden komplikaatio ilmenee 1%: ssa raskauden tapauksista TP53-geenin mutaation urospuolisilla kantajilla.

Klassisessa muodossa Li-Fraumeni-oireyhtymän diagnoosi on todettu, kun probandilla on alle 45-vuotiaana oleva sarkooma, jossa potilas on perehtynyt yhteen tapaukseen, jossa on jokin 45-vuotiasta syöpää ja toinen tapa, jossa on alle 45-vuotiaita tai sarkoomia. missä tahansa iässä ensimmäisen tai toisen sukulaisen sukulaisten kanssa (samalla linjalla).

Tämän tutkimuksen aikana tehdään haku TP53-geenin poistamiseksi MLPA-menetelmällä.

• Eri lokalisoinnin syövän geneettisen syyn tunnistaminen (katso patologian kuvauksen teksti) (varsinkin kun perheen historiaa pahentaa useat onkologisen prosessin kehittymisen tapaukset varhaisessa iässä).
• Ennaltaehkäisevä testaus poistaakseen / vahvistamaan poisto-kantajan TP53-geenissä (jos poisto havaitaan sukulaisella).

• Ota yhteyttä Genetico-laboratorioon.
• Biomateriaalin näytteenotto (veri laskimosta tai syljestä).
• DNA: n eristäminen.
• DNA-tutkimus.
• Laboratorioiden päätelmien antaminen.

Tutkimuksessa sinun on luovutettava verta laskimosta.

Testipäivänä ei ole suositeltavaa syödä rasvaisia ​​elintarvikkeita.

N / N - mutaatiota ei havaittu.

N / MUT (N / DEL) - identifioi mutaation heterosygoottisessa muodossa.

Li-Fraumeni-oireyhtymä: TP53: een liittyvät primaariset moninkertaiset pahanlaatuiset kasvaimet Erikoisalaa "Lääketiede ja terveys" koskeva tieteellisen artikkelin teksti

Tiivistelmä tieteellisestä artikkelista lääkkeistä ja kansanterveydestä, tieteellisen työn kirjoittaja on Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovitš, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalya Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Alijev Mamed Javadovich

Li-Fraumeni-oireyhtymä kuuluu harvinaisten perinnöllisten sairauksien ryhmään, ja sille on ominaista korkea geneettinen ja fenotyyppinen heterogeenisyys. Artikkelissa esitetään Li-Fraumeni-oireyhtymän kirjallisuustietoja sekä käsitellään Li-Fraumeni-oireyhtymää sairastavien potilaiden kliinistä ja geneettistä tutkimusta esimerkkinä potilaille, joilla on primäärisiä pahanlaatuisia kasvaimia, jotka liittyvät TP53-geenin sukusoluihin.

Aiheeseen liittyvät lääketieteellisen ja terveystutkimuksen aiheet ovat Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovich, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Alijev Mamed Javadovich, Alijev Mamed Javadovich,

LI-FRAUMENI-SYNDROME: TP53-LIITTYVÄT MULTIPUMPISET PRIMARY-MALLIT

Perinnöllinen heterogeenisyys. Hän kuvaili myös tilannetta kliinisissä tapauksissa, joissa TP53-mutaatio liittyi useisiin primäärisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin.

Aihe: Li-Fraumeni-oireyhtymä: TP53: een liittyvät primaariset moninkertaiset pahanlaatuiset kasvaimet t

Lyudmila Lyubchenko1, Alexandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Evgeny Vladimirovich Prozorenko4,

Andrei Nikolaevich Kuzmin5, Vladimir Aleksandrovich Sokolovskiy6, Natalya Ivanovna Pospekhova7, Nadezhda Mikhailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

FRAUMENIN SYNDROME: TR53-LIITTYVÄT PRIMAARISET MULLIPALAISET TUMPORIT

1 D.M., johtaja, kliinisen onkologian tutkimuslaboratorion laboratorio, FSB ”RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Venäjä, Moskova, Kashirskoye, 24)

2 Asukas, Onkologian laitos, Moskovan ensimmäinen lääketieteellinen yliopisto. I.Sechenov (119991, Venäjän federaatio, Moskova, Trubetskaya St., 8, s. 2)

3 K. MN, vanhempi tutkija, Kliinisen onkologian tutkimuslaitos, Neurokirurgian osasto, N. N. Blokhin "RAMS (115478, Venäjä, Moskova, Kashirskoye, 24)

4 Jatko-opiskelija, Neurokirurgian osasto, Kliinisen onkologian tutkimuslaitos, FSB “RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Venäjä, Moskova, Kashirskoye, 24)

5 Neurokirurgian osaston johtaja nro 1, City Clinical Hospital No. 3 (454021, Venäjän federaatio, Chelyabinsk, Peremohy Avenue, 287)

6D. Sci., Johtava tutkija, yleisen onkologian laitos, kliinisen onkologian tutkimuslaitos, FSB “RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Venäjä, Moskova, Kashirskoye, 24)

7 D.M., johtava tutkija, MGNTSRAMNin monimutkaisten perinnöllisten sairauksien molekyyligeneettisen laboratorion laboratorio (115478, Venäjä, Moskova, Moskvorechye St., 1)

8D. Sci., Professori, Lasten onkologian ja hematologian tiede- ja tutkimuslaitoksen kirurgian osaston nro 3 (tuki- ja liikuntaelinten kasvaimet) johtaja N. N. Blokhin "RAMS (115478, Venäjä, Moskova, Kashirskoye, 24)

9 Venäjän tiedeakatemian akateemikko ja Venäjän lääketieteen akatemia, professori, lääketieteen tohtori, johtaja, lasten onkologian ja hematologian tutkimuslaitos, FSBI N. N. Blokhin "RAMS (115478, Venäjä, Moskova, Kashirskoye, 24)

Osoite kirjeenvaihtoon: 115478, RF, Moskova, Kashirskoye shosse, 24, kliinisen onkologian tutkimuslaitos, FSBI NN Blokhina ”RAMS, kliinisen onkogenetiikan laboratorio, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; sähköposti: [email protected]

Lee-Fraumeni-oireyhtymä kuuluu harvinaisten perinnöllisten sairauksien ryhmään, ja sille on ominaista korkea geneettinen ja fenotyyppinen heterogeenisyys. Artikkelissa esitetään Li-Fraumeni-oireyhtymää koskevia kirjallisia tietoja sekä käsitellään Li-Fraumeni-oireyhtymää sairastavien potilaiden kliinistä geneettistä tutkimusta esimerkkinä potilaille, joilla on primaarisia moninkertaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, jotka liittyvät geenimutaatioihin TP53-geenissä.

Avainsanat: Lee - Fraumeni-oireyhtymä, TP53-geeni, primääriset useat pahanlaatuiset kasvaimet.

Lee - Fraumeni-kaltainen oireyhtymä lääketieteellinen geneettinen neuvonta synnytystä edeltävästä DNA-diagnostiikasta primaariset moninkertaiset pahanlaatuiset kasvaimet

SLF-oireyhtymä Lee - Fraumeni

SOD: n kokonaiskeskimääräinen annos

IARC: n kansainvälinen syöväntutkimusvirasto

(Kansainvälinen syöväntutkimusvirasto) OMIM Online Mendelin perintö (Mendeli-

ihmisen patologia verkossa)

Pahanlaatuisten kasvainten perinnöllisten muotojen osuus, joka esiintyy käytännöllisesti katsoen kaikissa kasvainpaikoissa, on 1 - 10% kaikista neoplasioiden tapauksista [1]. Eniten tutkittuja ovat geneettisesti määritellyt alkionkasvaimet lapsilla, rinta- ja munasarjasyöpä, paksusuolen syöpä, medullary kilpirauhassyöpä ja munuaissolusyöpä osana perinnöllistä syndroomaista patologiaa.

BLP: n kliinistä ja molekyylistä patogeneesiä Venäjällä ei ole tutkittu riittävästi. Tämä johtuu tämän oireyhtymän harvinaisuudesta väestössä, korkean teknologian diagnostisten menetelmien tarpeesta ja onkologien riittävän tuntemuksen puutteesta. Ottaen kuitenkin huomioon pahanlaatuisten kasvainten esiintyvyyden kasvun, mukaan lukien ensisijaiset moni- ja perinnölliset muodot sekä kertynyt kansainvälinen kokemus, on onkologien ja geneettikoiden huomion kiinnittäminen harvinaisten perinnöllisten sairauksien ongelmaan. Kohdennetun hoidon mahdollisuudet määräävät geneettisen diagnoosin tarkistamisen molekyylitasolla. Konservatiiviset germinaaliset rakenteelliset ja toiminnalliset poikkeamat SLF-potilailla toimivat "kohteina" geeniterapialle, jolloin voidaan saavuttaa taudin pitkäaikainen remissio.

SLF (Li-Fraumeni-oireyhtymä - LFS, sarkoomiperheen oireyhtymä, OMIM 151623) on harvinainen kliinisesti ja geneettisesti heterogeeninen perinnöllinen oireyhtymä, jossa on autosomeja määräävä perintö, jolle on tunnusomaista pehmytkudoksen ja osteogeenisen sarkoomien esiintyminen ja kertyminen perheessä, yksittäinen ja kahdenvälinen rintasyöpä rauhaset premenopausaalisilla naisilla, aivokasvaimet, lisämunuaisen syöpä ja hemoblastoosi (pääasiassa akuutti leukemia) [2; 3].

Amerikkalaiset lääkärit Frederick Pei Lee ja Joseph F. Fraumeni (Jr.) kuvasivat SLF: n ensimmäisen kerran vuonna 1969 ensimmäisen julkaisun jälkeen, jonka lukuisat kliiniset ja molekyylibiologiset tutkimukset vahvistivat ja systematisoivat syndromatologiaan liittyvät tiedot [4-7].

Vuonna 1982 A. Pearson et ai. julkaistut tiedot kahdesta perheestä, joissa rintasyövän äideillä oli syöpäpotilaita: ensimmäisessä perheessä 3: sta 4: stä lapsesta oli adrenokortikaalinen syöpä, medulloblastooma ja rabdomyosarkooma. Toisessa perheessä diagnosoitiin myös adrenokortikaalinen syöpä ja rabdomyosarkooma kahdessa kolmesta lapsesta [8]. Vuonna 1987 A. Hartley et ai. käytännössä nimen "SBLA-oireyhtymä". Tämä lyhenne SLF: lle ominaisia ​​kasvaimia varten: sarkooma (sarkooma), rintojen (rintojen) ja aivojen (aivojen) kasvaimet, hemo-blastoosi (leukemia), kurkunpään kasvaimet (kurkunpään), keuhko (keuhko) ja lisämunuaisen syöpä (lisämunuainen) kortikaalinen syöpä) [9].

Tulevaisuudessa SLF: n geneettisen diagnoosin perusteita laajennettiin molekyylin huomioon ottaen

© Lyubchenko L. N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E. V., Kuzmin A.N., Sokolovsky V. A., Pospekhova N.I., Ivanova N. M., Aliev M. D., 2012 UDC 616-006,04-031,14: 575,113

biologisia tietoja. Niinpä vuonna 1994 kuvattiin LFPS (Li-Fraumeni-tyyppinen oireyhtymä), jonka kriteerit perustuvat yksityiskohtaisempaan kliiniseen ja genealogiseen informaatioon kasvaintyypeistä ja iästä diagnoosin aikana:

• mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain (mukaan lukien osteogeeninen ja / tai pehmytkudosarkooma), joka on havaittu lapsuudessa koetuksessa;

• aivokasvaimen ja / tai adrenokortikaalisen syövän, joka on diagnosoitu koehenkilössä ennen 45-vuotiaita;

• I-II-sukulaisen sukulaisten läsnäolo, joilla on pahanlaatuinen kasvain SLF: n spektristä;

• syöpätapauksia, joissa esiintyy syöpätapauksia, joissa esiintyy I-II-sukulaisen sukulaisia, jotka on diagnosoitu ennen 60-vuotiaita (valinnainen) [4].

Perheiden populaatiotutkimusten tulosten perusteella, joissa sarkoomia sairastavat lapset olivat probandeja, Wilms-kasvain, ihos melanooma, itusolujen kasvaimet, keuhkosyöpä, eturauhassyöpä, vatsa ja haimasyöpä sekä pahanlaatuiset lehtimaiset kasvaimet voivat olla osa SLF: n ja t LFPS ja nämä DNA-diagnostiikka ovat välttämättömiä SLF: n diagnoosin varmistamiseksi.

molekyylin etiologiset tekijät

20. vuosisadan 90-luvun alusta lähtien TP53-geeni (17p13,1 OMIM 19170) on ollut todennäköisin ehdokas, joka osallistui SLF: n patogeneesiin, koska se on monitoiminnallinen ja osallistunut eri kasvainten syöpäsairauksiin.

On osoitettu, että 70–80% kaikista SLF-tapauksista ja 25–40% LPSP: stä perustuvat geneettiseen defektiin TP53-geenissä, jota edustaa germinaaliset mutaatiot, joita ensin kuvasi D. Malkin et ai. vuonna 1990 [10]. Noin 10%: lla perheistä, joilla on "villin" -tyyppinen TP53-geeni, on tunnistettu CHEK2-geenin germinaalimutaatiot (22q11,1 OMIM 604373) [11]. Kolmas SLF: ään liittyvä lokus sijaitsi L. Bachinskin et ai. Kromosomilla 1q23. vuonna 2005 [12]. Vuonna 2008 D. Evans et ai. BRCA2-geenin mutaatioiden (13q13,1 OMIM 600185) yhdistäminen LFPS-oireiden kompleksiin havaittiin [13].

TP53-geeni, monitoiminen tuumorisuppressori, joka sisältää 11 eksonia (GeneBank-liittymän numero: NC 000017), koodaa proteiinia, joka osallistuu erilaisiin solusyklien säätelyprosesseihin: sen kontrollointi, homeostaasi, apoptoosi ja DNA-korjaus. TP53-geenin proteiinituote koostuu 392 aminohappotähteestä ja sen molekyylipaino on 53 kDa [14; 15].

TP53: n mutaatiomuutokset estävät tai vähentävät tärkeimpiä tuumorin kasvun tukahduttamistoimintoja. Geenin molempien alleelien poistaminen johtaa täydelliseen inaktivoitumiseen - solusyklin pysäyttämiseen, apoptoosin induktion tukahduttamiseen, DNA-korjauksen tehokkuuden vähentämiseen, neoangiogeneesin stimulointiin, heikentämään kontrollia telomereen pituudessa ja estämään solujen erilaistumista. Kaikki nämä prosessit johtavat geneettiseen epävakauteen, mikä aiheuttaa tuumorin kasvun etenemistä [16].

TP53-geenissä olevat mutaatiot voivat olla aloituskohde SLF: n itusluonteisessa luonnossa ja määrittää karsinogeneesin alkuvaiheet tai esiintyä ja valita tuumorin etenemisen aikana satunnaiseen syöpään, mikä takaa uusien aggressiivisten ominaisuuksien saamisen ja hoidon kestävyyden.

Yleisimpiä geneettisiä häiriöitä ihmisen pahanlaatuisissa kasvaimissa ovat somaattiset mutaatiot TP53-geenissä. Tällä hetkellä on tunnistettu noin 27 580 mutaatiota, joista 597 kuvataan germinaaliksi ja noin 85 polymorfista muunnosta, jotka on validoitu esiintyvyydessä. Todettiin somaattisten ja germinaalisten mutaatioiden korkeaa homologiaa [17].

Yli 90% TP53-geenin sukusolujen mutaatioista on lokalisoitu evoluutiolla konservatiiviseen domeeniin, joka sitoo DNA: ta. Pistemutaatiot muodostavat 93% kaikista uudelleenjärjestelyistä, joista 72% on missense-mutaatioita. Pienet poistot tunnistetaan 10%: lla SLF-perheistä. Rekisteröidyt sukusolujen silmukointikohdan mutaatiot esiintyvät 6%: ssa tapauksista. Suuria genomisia deleetioita kuvataan 7%: ssa tapauksista, jotka on otettava huomioon DNA-diagnostiikassa ja CIM: ssä [18].

MALIGNANTTUMORSIN KEHITTÄMISVAARA TR53 MUTATIONSin kantajat

Erotteluanalyysin avulla kävi ilmi, että TP53-geenin penetraatio on melko korkea: 50-vuotiaana suhteellinen riski kehittää pahanlaatuisia kasvaimia naisilla, joilla on mutaatioita TP53-geenissä, on 93%, mikä edelleen kasvaa 100%: iin. Miehillä sairauden kehittymisriski on 68%. Taudin ilmenemisen keski-ikä miehillä on noin 40 vuotta, kun taas naisilla sairaus esiintyy nuoremmassa iässä - keskimäärin 29 vuotta. Myös PMZN: n kehittymisen suhteellinen riski ylittää merkittävästi yleisen väestön, riippuu iästä ja on:

• 83%, jos primaarikasvain on diagnosoitu ennen 19-vuotiaita;

• 57% 30 vuoden kuluessa alkuperäisestä diagnoosista;

• 9,7%, kun sairaus ilmenee 20–44-vuotiaana;

• 1,5% primaarisen pahanlaatuisen kasvaimen havaitsemisessa 44 vuoden kuluttua [19].

Sairastuvuuden standardoidut estimaatit osoittivat, että TP53-geenin mutaatioiden kantajilla on riski kehittyä erilaisille pahanlaatuisille kasvaimille ja PMZN: lle tiheydellä, joka ylittää yleisen väestön yli 100 kertaa sarcomien, hemoblastoosin ja yksittäisten ja kahdenvälisten rintasyöpien suhteen naisilla [20 ].

Esimerkkejä FGBU: n "RCRC: n käytännöstä". N. N. Blokhin ”RAMS voi toimia kliinisinä havainnoina potilaista, joilla on diagnosoituja PID-arvoja SLF: n spektristä, joka liittyy geenimutaatioihin TP53-geenissä.

Potilas B, 19-vuotias (1991 s.), Sairaalahoitettiin ensin FSCU: ssa "RCRC. N.N. Blokhin" RAMS: ssä marraskuussa 2006 15-vuotiaana, diagnosoituaan vasemman reisiluun alemman kolmanneksen osteosarkoomaa luita. Diagnoosi varmistetaan avaamalla biopsia. Yhdistetty hoito suoritettiin, joka ensimmäisessä vaiheessa sisälsi 4 kurssia neoadjuvanttista polykemoterapiaa seuraavan kaavion mukaisesti: doksorubisiini + sisplatiini (11/30/06 - 02/17/07), toisessa - kirurginen apu distaalisen vasemman reisiluun resektion määrässä korvaamalla. defektin endoproteesi, polvinivel (13.03.07). Poistetun tuumorin histologinen tutkimus havaittiin, ei havaittu III asteen terapeuttisen patomorfoosin merkkejä tuumorielementtien resektion reunoista. Adjuvanttimoodissa potilas sai 27.3.2007 alkaen vuorotellen 3 polykemoterapiakurssia: doksorubisiini + syklofosfamidi + sisplatiini ja 3 kurssia kaavion mukaisesti: ifosfamidi, jolla oli vastaava määrä, uromitex-to + etoposidi.

Seuraavaksi havaittiin, että huhtikuussa 2009 suoritettiin tarkastus, massa todettiin oikeassa lisämunuaisissa, alun perin katsottuna osteosarkooman metastaasiksi. Tässä suhteessa potilaalle suoritettiin 3 polykemoterapiakurssia: ifosfamidi + etoposidi + karboplatiini (6. syyskuuta - 8. syyskuuta), ja taustalla oli kroonisen munuaisten vajaatoiminnan merkkejä. Seuraavassa vaiheessa tehdään laparoskooppinen adrenalektomia oikealla. Tulosten mukaan suunniteltua histologista tutkimusta todettiin, lisämunuaisen syöpä.

Maaliskuussa 2010 potilaalla oli päänsärkyä, pahoinvointia, oksentelua ja epävarmuutta vaellettaessa. Aivojen MRI kontrastina, pyöristetyn tilavuuden muodostuminen, jossa on sumea ääriviivat, 3,0 x 2,9 cm, kystinen-kiinteä rakenne, aivopuolen maton alueella ventral leviämisen kanssa, neljännessä kammiossa, vasten okklusiivisen hydrokefalin taustaa. aiemmin pidetty osteosarkooman metastaasina. 03/31/10 potilaalle tehtiin kirurginen toimenpide aivopuolen maton tuumorin poistotilavuuteen sivuttaisen kammion etu-sarven ulkoisen kammion tyhjennyksen kanssa. Toimintamateriaalin suunnitellun morfologisen tutkimuksen aikana havaittiin GIV: n medullobloma-stoman kasvu, lähinnä rakenteen "klassisesta" versiosta. Seuraavassa vaiheessa (05.05.10-10.06.10) suoritettiin aivojen ja selkäytimen säteilyhoito (SOD 34 Gr + paikallisesti, yksittäinen polttoväli 2 Gr, SOD 54 Gr) levitettiin takaosaan. Kemoterapiaa ei annettu potilaalle munuaisten vajaatoiminnan vuoksi.

Valvonnassa, monimutkaisessa tutkimuksessa lokakuussa 2010 ei saatu sairaalan etenemistä koskevia tietoja. Potilaiden heikkeneminen tapahtui tammikuussa 2011, jolloin esiintyi karkea alempi paraparesis ja lantion elinten toimintahäiriö. Aivojen ja selkäytimen MRI kontrasti. on havaittu keuhkoputken metastaattinen vaurio, selkäydin, aivokalvot. Potilas kuoli 02/27/11 alkaen. taudin etenemistä.

^ 15 Vasemman reisiluun osteosarkooma 17 Oikean lisämunuaisen syöpä 19 Aivopuolen maton medulloblastooma mt TP53 245B

Kuva 1. Potilaan sukutaulu B. I - II

Potilaan perheen historia (kuva 1) paitsi. isän isä, joka kuoli. vatsan syöpä 70-vuotiaana, ei rasittaa. Kun otetaan huomioon SLF: lle ominainen "klassinen" kehitys, potilaalle tehtiin molekyyligeneettinen tutkimus, jossa määritettiin TP53-geenin koodaavan osan primaarirakenne (esim. 3-11) estämään / vahvistamaan taudin perinnöllinen etiologia menetelmillä polymeraasiketjureaktio, konformationaalinen elektroforeesi ja sekvensointi.

Tutkimuksessa DNA: sta, joka oli eristetty perifeerisestä veren lymfosyytistä, havaittiin perinnöllinen emättimen missense-mutaatio G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) TP53-geenin seitsemännessä eksonissa heterotsygoottisessa tilassa (kuvio 2) ja polymorfisissa muunnoksissa, 4- m. eksoni - R72P ja 3. introni - Int3dup16 heterosygoottisessa tilassa. Ilmoitettu rakennemuutos rekisteröity. kansainvälisessä IARC-tietokannassa [17].

Tuumorin molekyyligeneettistä analyysiä varten oli saatavilla vain näytteet meduloblastooman operatiivisesta materiaalista. Tutkimuksessa DNA: sta, joka oli eristetty kasvaimen parafiinilohkojen osista käyttäen suoraa sekvensointimenetelmää, havaittiin alleelinen epätasapaino (heterotsygositeetin menetys) TP53-geenin eksonin 7. lokuksessa, jolloin menetettiin villityypin alleeli.

Fraumeni-oireyhtymä wikipedia

Potilas B., 19-vuotias (1991, s.), Sairaalahoito aloitettiin ensimmäisen kerran FSCU: ssa. NN Blokhin ”RAMS marraskuussa 2006 15-vuotiaana diagnosoimalla osteosarkoomaa vasemman reisiluun alemmassa kolmanneksessa. Diagnoosi varmistetaan avoimella biopsialla. Yhdistetty hoito suoritettiin, joka ensimmäisessä vaiheessa sisälsi 4 kurssia neoadjuvanttista polykemoterapiaa kaavion mukaisesti: doksorubisiini + sisplatiini (11.30.06-17.02.07), toinen - kirurginen korvaus distaalisen vasemman reisiluun resektion määrässä, jossa vika korvattiin polven nivelproteesilla ( 13.03.07). Poistetun tuumorin histologinen tutkimus osoitti merkkejä lääkärin III asteen patomorfoosista, eikä resektion reunoilla havaittu tuumorielementtejä.

Adjuvanttiohjelmassa potilas sai 27.3.2007 alkaen vuorotellen 3 kemoterapiakurssia kaavion mukaisesti: doksorubisiini + syklofosfamidi + sisplatiini ja 3 kaavaa tämän kaavion mukaisesti: ifosfamidi, jossa oli ekvivalenttinen määrä uromitexane + etoposidia. Seuraavassa seurantatutkimuksessa huhtikuussa 2009 löydettiin massa oikeassa lisämunuaisen rauhassa, jota alun perin pidettiin osteosarkooman metastaasina. Tässä suhteessa potilaalle annettiin kaavion mukaan kolme polykemoterapiakurssia: ifosfamidi + etoposidi + karboplatiini (6. syyskuuta - 9. syyskuuta), ja taustalla oli kroonisen munuaisten vajaatoiminnan merkkejä. Seuraavassa vaiheessa tehdään laparoskooppinen adrenalektomia oikealla. Suunniteltujen histologisten tutkimusten tulosten mukaan adrenokortikaalinen syöpä todettiin. Maaliskuussa 2010 potilaalla oli päänsärkyä, pahoinvointia, oksentelua ja epävarmuutta vaellettaessa. Aivojen MRI, jossa on kontrastinen visualisoitu volyyminen muodostuminen pyöristettyyn muotoon, jossa on sumeat ääriviivat, mitat 3,0 × 2,9 cm, kystinen-kiinteä rakenne aivojen maton alueella, jossa on ventral leviäminen IV-kammioon, taustaa vasten oklussiivisen hydrokefaluksen taustalla. osteosarkooman. 03/31/10 potilaalle tehtiin kirurginen toimenpide aivopuolen maton tuumorin poistotilavuuteen sivuttaisen kammion etu-sarven ulkoisen kammion tyhjennyksen kanssa. Operatiivisen aineen suunnitellussa morfologisessa tutkimuksessa perustettiin pääasiassa "klassisen" rakenteen GIV-medulloblastooman kasvu. Seuraavassa vaiheessa (05.05.10-10.06.10) suoritettiin sädehoito aivojen ja selkäytimen kohdalla (SOD 34 Gr + paikallisesti, yksittäinen polttoväli 2 Gr, SOD 54 Gr) levitettiin takaosan kraniaalifossan alueelle. Kemoterapiaa ei annettu potilaalle munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Lokakuussa 2010 tehdyssä valvontakompleksitutkimuksessa ei saatu sairaalan etenemistä koskevia tietoja. Potilaiden heikkeneminen tapahtui tammikuussa 2011, jolloin esiintyi karkea alempi paraparesis ja lantion elinten toimintahäiriö. Aivojen ja selkäytimen MRI havaittiin kontrastina, kun havaittiin metastasoituneita vaurioita, jotka johtuivat verenvuotoa, selkäydintä, aivokalvoja. Potilas kuoli 02.27.11 lähtötilanteen etenemisestä.

Potilaan perheen historiaa, lukuun ottamatta 70-vuotiaana vatsakyövän kuoleman isänisäistä, ei rasita. Kun otetaan huomioon SLF: lle ominainen "klassinen" kehitys, potilaalle tehtiin molekyyligeneettinen tutkimus, jossa määritettiin TP53-geenin koodaavan osan primaarirakenne (3 - 11th eksoni), jotta estettäisiin / vahvistettaisiin taudin perinnöllinen etiologia käyttäen polymeraasiketjureaktion menetelmiä, konformaatioherkkä elektroforeesi ja sekvensointi.

Tutkimuksessa DNA: sta, joka oli eristetty perifeerisestä veren lymfosyytistä, havaittiin perinnöllinen emättimen missense mutaatio G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) TP53-geenin seitsemännessä eksonissa heterosygoottisessa tilassa ja polymorfiset variantit neljännessä eksonissa - R72P ja 3 introni - Int3dup16 heterosygoottisessa tilassa. Tunnistetut rakenteelliset muutokset kirjataan IARC: n kansainväliseen tietokantaan. Kasvaimen molekyyligeneettistä analyysiä varten oli saatavilla vain kirurgisen aineen medulloblastooman näytteitä. Parafiinikasvainlohkojen osista eristetyn DNA: n tutkimuksessa suoraa sekvensointimenetelmää käyttäen havaittiin alleelinen epätasapaino (heterotsygositeetin menetys) TP53-geenin eksonin 7-lokuksessa villi-tyypin alleelin häviämisellä, mikä johtaa TP53-geenin toimintojen täydelliseen inaktivoitumiseen, mikä vahvistaa, että kasvaimen kehittyminen perinnöllisen karsinogeneesin klassisen mekanismin avulla.

lähteet

1. McBride K. A. et ai. Luonto-arvostelut Kliininen onkologia Li-Fraumeni-oireyhtymä: syöpä. - 2014. - V. 11. - №. 5. - s. 260.
2. Mai P. L. et ai. Li-Fraumeni-oireyhtymä: raportti kliinisestä konsortiosta // Syöpägenetiikka. - 2012. - V. 205. - №. 10. - s. 479 - 487.
3. Lyubchenko, L.N., et ai., Lee-Fraumeni -oireyhtymä: TP53: een liittyvät primaariset moninkertaiset pahanlaatuiset kasvaimet Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2.
   

Lee-Fraumeni-oireyhtymä

Li-Fraumeni-oireyhtymä on harvinainen geneettinen tauti, jossa riski pahanlaatuisen kasvaimen kehittymisestä varhaisessa iässä kasvaa dramaattisesti. Oireyhtymä on nimetty amerikkalaisten lääkäreiden (Frederick Pei Lee ja Joseph F. Fraumeni Jr.) Mukaan. Kasvain voi muodostaa kehon eri elimissä ja kudoksissa. Tunnetaan myös nimellä SBLA-oireyhtymä (sarkooma, rinta, leukemia ja lisämunuainen) - yleisimmän kasvainmuodostuksen alueilla.

Tämän taudin oireet ovat hyvin erilaisia ​​ja riippuvat primaarikasvaimen muodostumisesta. Klassinen merkki on kasvain muodostuminen nuorena.

Li-Fraumeni-oireyhtymä on seurausta geneettisestä puutteesta, joka on periytynyt hallitsevasti autosomaalisesti (riittävän vaurioitunut geeni yhdeltä vanhemmista). Tilastojen mukaan syövän riski ennen 30-vuotiaita on vain 1%. SBLA-potilailla tämä riski nousee 50 prosenttiin. Monet ihmiset sairastavat saman tyyppistä syöpää useita kertoja huolimatta hoitokursseista.

Useimmissa tapauksissa oireyhtymän syy on TP53-geenin mutaatio. Koska tämä geeni on kasvainsuppressori, se kontrolloi kasvainsolujen jakautumista ja on ratkaisevan tärkeä sen kasvun estämiseksi. TP53-geenin normaalissa toiminnassa tuotetaan erityinen proteiini, joka aiheuttaa kasvainsolujen kuoleman ennen jakautumista. Vaikka mutaatiota ei olisi, signaalien siirrossa voi esiintyä häiriöitä, kun tuumorin kasvu tukahdutetaan.

On olemassa perinnöllisiä ja ei-perinnöllisiä sairauden muotoja. Ensimmäisessä tapauksessa geneettinen vika on peritty, toisessa on spontaani geenin mutaatio.

Li-Fraumeni-oireyhtymä on hengenvaarallinen, koska se edistää pääasiassa pahanlaatuisten kasvainten muodostumista.

Potilaan diagnosoimiseksi suoritetaan geneettinen tutkimus TP53-mutaatioon.

Useimmissa tapauksissa se voidaan havaita.

Jos mutaatio puuttuu, tauti voidaan diagnosoida kliinisen kuvan perusteella.

Epäilyksiä Li-Fraumeni-oireyhtymästä voi esiintyä seuraavissa tapauksissa:

- sarkooman koulutus ennen 45-vuotiaita;

- sarkooma läheisen sukulaisen kanssa;

- syöpä, jonka läheinen sukulainen on alle 45-vuotias.

SBLA-oireyhtymä havaitaan useimmiten pahanlaatuisen kasvaimen havaitsemisen jälkeen. Samalla tarvitaan kemoterapiaa, joka tuhoaa epänormaalit solut ja estää niiden leviämisen kehoon. Kasvain voidaan poistaa kirurgisesti. On tärkeää huomata, että sädehoito on vasta-aiheinen potilailla, joilla on tämä oireyhtymä, koska se voi aiheuttaa muiden kasvainten esiintymistä. Muiden hoitomenetelmien tehottomuuden ja potilaan elämän uhkan vuoksi taudin etenemisen vuoksi on mahdollista käyttää kokeellista lääkettä advexiinia.

Koska Li-Fraumeni-oireyhtymä on geneettisesti määritelty, on mahdotonta estää sen muodostumista. Jos kyseessä on perinnöllinen sairauden muoto, on tarpeen suorittaa säännöllinen lääkärintarkastus syövän kasvainten diagnosoimiseksi varhaisessa vaiheessa.

Fraumeni-oireyhtymä wikipedia

Hankkeen GENOMED tieteellinen johtaja

Genomed on innovatiivinen yritys, jossa on joukko geneettisiä ja neurologeja, synnytyslääkäreitä, gynekologeja ja onkologeja, bioinformatiikkaa ja laboratorio-asiantuntijoita, joka edustaa kattavaa ja tarkkaa diagnoosia perinnöllisistä sairauksista, lisääntymistoimintojen häiriöistä, yksilöllisen hoidon valinnasta onkologiassa.

Yhteistyössä maailman johtavien molekyylidiagnostiikan alojen kanssa tarjoamme yli 200 molekyyligeneettistä tutkimusta, jotka perustuvat uusimpiin teknologioihin.

Uuden sukupolven, mikromatriisianalyysin ja vahvan bioinformatiikan analyysimenetelmän sekvensoinnin avulla voit nopeasti tehdä diagnoosin ja löytää oikean hoidon vaikeimmissa tapauksissa.

Tavoitteenamme on tarjota lääkäreille ja potilaille kattava ja kustannustehokas geneettinen tutkimus, tiedotus- ja konsultointituki 24 tuntia vuorokaudessa.

TÄRKEIMMÄT TIEDOT MEISTÄ

Suuntaviivat

Zhusina
Julia Gennadievna

Hän valmistui Voronezhin valtion lääketieteellisen yliopiston lastenlääketieteellisestä tiedekunnasta. NN Burdenko vuonna 2014.

2015 - harjoittelupaikka terapiassa tiedekunnan hoito-osaston perusteella. NN Burdenko.

2015 - Hematologian erikoisosaamisen sertifiointikurssi Moskovan hematologisen tiedekeskuksen pohjalta.

2015-2016 - Lääkäri VGKBSMP №1.

2016 - Opinnäytetyön aihe lääketieteen kandidaatintutkinnon asteesta ”Tutkimus sairauden kliinisestä kulusta ja ennuste potilailla, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus ja aneeminen oireyhtymä” hyväksyttiin. Yli 10 julkaisun yhteis kirjoittaja. Genetiikkaa ja onkologiaa käsittelevien tieteellisten ja käytännön konferenssien osallistuja.

2017 - jatkokoulutus aiheesta "Perinnöllisten sairauksien potilaiden geneettisen tutkimuksen tulosten tulkinta".

Vuodesta 2017 lähtien asuinpaikka Genetics-erikoisalalla RMANPOn pohjalta.

Kanivets
Ilya Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, geenitieteilijä, lääketieteen kandidaatti, Genomed Medical Genetics Centerin genomiosaston johtaja. Venäjän lääketieteellisen jatkokoulutuksen akatemian lääketieteellisen geneettisen osaston avustaja.

Hän valmistui Moskovan valtion lääketieteen ja hammaslääketieteen yliopiston lääketieteellisestä tiedekunnasta vuonna 2009 ja vuonna 2011 saman yliopiston lääketieteellisen genetiikan laitoksen erikoislääketieteen "Genetics". Vuonna 2017 hän puolusti väitöskirjaa lääketieteen kandidaatintutkimuksen aiheesta: DNA-segmenttien kopioiden lukumäärän vaihtelujen molekyylidiagnoosi lapsilla, joilla on synnynnäisiä epämuodostumia, fenotyyppien poikkeavuuksia ja / tai henkistä hidastumista käyttäen SNP: n suuritiheyksistä oligonukleotidimikromatriisiä ”

Vuosina 2011-2017 hän työskenteli geneettisenä asiantuntijana Lastenklinikan sairaalassa. NF Filatov, Medical Genetics Research Centerin tieteellinen neuvonta. Vuodesta 2014 lähtien hän johtaa MHC Genomedin genomiosastoa.

Tärkeimmät toimet: perinnöllisten sairauksien ja synnynnäisten epämuodostumien, epilepsian, perheen perinnöllisen geneettisen neuvonnan ja synnynnäisen patologian tai epämuodostumien syntymiseen perustuvan lääketieteellisen geneettisen neuvonnan diagnosointi ja hallinta. Kuulemisen aikana analysoidaan kliinisiä tietoja ja sukututkimusta kliinisen hypoteesin ja geneettisen testauksen tarvittavan määrän määrittämiseksi. Tutkimustulosten perusteella tiedot tulkitaan ja vastaanotetut tiedot selitetään konsultteille.

Hän on yksi Genetics School -hankkeen perustajista. Hän puhuu säännöllisesti konferensseissa. Hän luennoi geneettisille, neurologeille ja synnytyslääkäreille sekä perinnöllisiä sairauksia sairastavien potilaiden vanhemmille. Hän on yli 20 artikkelin ja katsauksen tekijä ja yhdessä kirjoittaja venäläisissä ja ulkomaisissa lehdissä.

Ammatillisten etujen ala on nykyaikaisten genomimittaisten tutkimusten käyttöönotto kliinisessä käytännössä, niiden tulosten tulkinta.

Vastaanottoaika: ke, pe 16-19

Lääkäreiden vastaanotto tapahtuu nimittämällä.

Sharkov
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - neurologi, epileptologi

Vuonna 2012 hän opiskeli Etelä-Korean Daegu Haanun yliopiston kansainvälisessä ohjelmassa ”Oriental medicine”.

Vuodesta 2012 lähtien - osallistuminen xGenCloud-geenitestien tietokannan ja algoritmin organisointiin (http://www.xgencloud.com/, projektipäällikkö - Igor Ugarov)

Hän valmistui vuonna 2013 N.I. Pirogov.

Vuodesta 2013 vuoteen 2015 hän opiskeli neurologian klinikan harjoittelussa Neurologian tutkimuskeskuksessa.

Vuodesta 2015 hän on työskennellyt neurologina, tutkimusavustajana akatemian Yu.E. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU ne. NI Pirogov. Hän toimii myös neurologina ja lääkärinä video-EEG-seurantalaboratoriossa Epileptologian ja Neurologian keskuksen klinikoilla. A.A. Kazaryan "ja" Epilepsian keskus ".

Vuonna 2015 hän opiskeli Italiassa koulun ”Huumeiden vastustuskykyisten epilepsioiden II kansainvälinen asuinkurssi, ILAE, 2015”.

Vuonna 2015 jatkokoulutus - ”Kliiniset ja molekyyligeneettiset harjoitukset lääkärille”, RCCH, RUSNANO.

Vuonna 2016 kehittynyt koulutus - "Molekyyligeneettiset perusteet" bioinformatiikan ohjauksessa, Ph.D. Konovalov F.A.

Vuodesta 2016 - laboratorion "Genomed" neurologisen suunnan pää.

Vuonna 2016 hän opiskeli Italiassa koulussa "San Servolo International Advanced Course: Brain Exploration ja Epilepsy Surger, ILAE, 2016".

Vuonna 2016 jatkokoulutus - "Innovatiiviset geeniteknologiat lääkäreille", "Laboratoriolääketieteen laitos".

Vuonna 2017 koulu "NGS Medical Genetics 2017", Moskovan valtion tutkimuskeskus

Tällä hetkellä tehdään tutkimusta epilepsian geneettisyyden alalla professorin, MD: n johdolla. Belousova E.D. ja professorit, dms Dadali E.L.

Hyväksyttiin väitöskirja lääketieteen kandidaattiasteesta "Varhaisen epileptisen enkefalopatian monogeenisten varianttien kliiniset ja geneettiset ominaisuudet".

Päätoimia ovat epilepsian diagnosointi ja hoito lapsilla ja aikuisilla. Kapea erikoistuminen - epilepsian kirurginen hoito, epilepsian geneettisyys. Neurogenetics.

Lee - Fraumeni-oireyhtymä: mikä se on

Kasvaimen transformaation kudosreaktion ominaisuuksien periytymisen vuoksi tämän oireyhtymän myötä kasvaimia esiintyy 20-30 vuoden iässä.

Kasvaimet esiintyvät pääasiassa rinnassa, luissa tai pehmeissä kudoksissa. Ensisijaiset kasvainmuodostukset voivat esiintyä myös hermojärjestelmässä, lisämunuaisissa, veressä jne. Puolet tästä oireyhtymästä kärsivistä ihmisistä kehittää onkologisia sairauksia jopa 30 vuotta, monet ihmiset sairastuvat saman tyyppiseen syöpään useammin kuin kerran, vaikka heitä hoidetaan.

Li-Fraumeni-oireyhtymä lisää syöpä patologian riskiä nuorilla, sitä epäillään, kun syöpä esiintyy useissa perheenjäsenissä jo varhaisessa iässä.

Se diagnosoidaan kliinisesti:

• sarkooman diagnoosi 45-vuotiaana;
• syövän läheisen sukulaisen läsnäolo 45-vuotiaana;
• sukulaisen esiintyminen missä tahansa iässä.

Mistä Lee - Fraumeni -oireyhtymä tulee

Lee-Fraumeni-oireyhtymän perusta on patologisen p53-geenin perintö, joka aiheuttaa kasvainmuutoksia 80 prosentissa tapauksista. Se edustaa solunjakauman ohjauspistettä ja sitä kutsutaan kasvainsuppressorigeeniksi.

Tämän geenin normaalin toiminnan aikana tuotetaan erityinen proteiini, joka aiheuttaa mutaattisten solujen kuoleman kuolemaan ennen jakamista. Näin ollen heillä ei ole aikaa antaa perillisiä.

P53-geeni voi mutatoitua eri tekijöiden vaikutuksesta, ja nämä mutaatiot voidaan siirtää lapsille. Sitten taudin perinnöllinen muoto erottuu. Jos geeni mutatoituu spontaanisti, esiintyy Lee-Fraumeni-oireyhtymän ei-perinnöllinen muoto.

Tämän geenin toimintahäiriön tarkistamiseksi suoritetaan potilaan ja hänen perheenjäsentensä p53-geenin spesifinen diagnostiikka. Jos mutaatio tunnistetaan, kaikkia niitä seurataan ja testataan säännöllisesti pahanlaatuisten kasvainten varhaisen diagnoosin varmistamiseksi, jotta voidaan havaita syövän esiintyminen ajoissa.

Tämäntyyppinen diagnoosi on ratkaisevan tärkeä olemassa olevan syövän hoidossa. Esimerkiksi rintasyövässä potilailla, joilla on tämä oireyhtymä, rintasäteilyä ei suoriteta muiden kasvainten suuren provokaatioriskin vuoksi. Tällaiset naiset ovat osoittaneet sen täydellisen poistumisen.

Onneksi Lee-Fraumeni-oireyhtymä on harvinaista. Nykyään menetelmiä sen varhaiseen diagnosointiin kehitetään aktiivisesti.

Epäselvä tai tuntematon kasvain, määrittelemätön

Otsake ICD-10: D48.9

Sisältö

Määritelmä ja yleiset tiedot [muokkaa]

Se on harvinainen oireyhtymä alttiudessa eri lokalisointien pahanlaatuisten kasvainten kehittymiselle. Sille on tunnusomaista monta varhaisen alkuvaiheen syöpää, kuten rinta- ja pehmytkudosyöpä, luun sarkooma, aivokasvaimet ja lisämunuaisen syöpä.

Perinnöllinen autosomaalinen hallitseva. TP53: n patologisten mutaatioiden arvioitu esiintyvyys sikiössä arvioidaan olevan 1/10 000-1 / 25000 Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja 1/20000 Yhdysvalloissa.

Etiologia ja patogeneesi [muokkaa]

Li-Fraumeni-oireyhtymän aiheuttavat mutaatiot tuumorin suppressorigeenissä TP53 (17p13.1) noin 80%: lla perheistä, joilla on klassinen oireyhtymä. Tämä geeni koodaa solukasvaimen proteiini-antigeeniä p53, joka on mukana monissa soluprosesseissa, kuten DNA-korjauksessa, kasvun pysäyttämisessä ja apoptoosissa. Toistaiseksi ei ole havaittu mitään muuta geeniä, joka aiheuttaa tätä patologiaa. Kliinisen oireyhtymän geneettisten modifikaattoreiden etsimisessä on kuitenkin suuri kiinnostus. Yksilöt, joilla on TP53-mutaatioita, joko lyhyitä telomeerejä tai MDM2-geenin spesifinen nukleotidipolymorfia, näyttävät olevan vaarassa kehittyä syöpään nuoremmalla iällä.

Kliiniset oireet [muokkaa]

Tämän patologian myötä syöpäsairauden riski on noin 70% miehillä ja lähes 100% naisilla 70 vuoden iässä. Lasten syöpäriski on 12-20%. Pahanlaatuisten kasvainten päävaihtoehtoja ovat rintasyövän varhainen puhkeaminen, kortikaalinen adrenokarsinooma, pehmytkudos ja luusarkooma (mukaan lukien rabdomyosarkooma ja osteosarkooma) ja aivokasvaimet (koroidiplexuksen, astrosytoman, medulloblastooman ja glioblastooman syöpä). Muita yleisesti havaittuja syöpiä ovat leukemia ja ruoansulatuskanavan tuumorit (mahalaukku, paksusuoli) sekä munasarjojen ja keuhkosyöpä (keuhkoputken syöpä). Toissijaisten kasvainten myöhemmän kehittymisen vaara potilailla, joilla on tämä patologia, on 50% suurempi kuin väestössä.

Epäselvä tai tuntematon kasvain, määrittelemätön: Diagnoosi [muokkaa]

Klassiset Li-Fraumeni-oireyhtymän kriteerit: (1) sarkooma alle 45-vuotiaalla potilaalla, (2) lähinnä sukulainen mihin tahansa syöpään, jonka historia on alle 45-vuotiaana, ja (3) 1. ja 2. asteen sukulaisen läsnäolo suhde mihin tahansa syöpään historiassa alle 45-vuotiaana tai sarkoomana missä tahansa iässä.

Myös Chompret-kriteerejä TP53-testausta varten käytetään laajalti: (1) yksilöllä, jolla on alle 46-vuotiaiden Li-Fraumeni-oireyhtymän kasvainten spektri ja vähintään yksi sukulaisen 1. tai 2. asteen sukulainen Li-syndrooman oireyhtymän tuumoriin Fraumeni alle 56-vuotiaita tai useampia kasvaimia; tai (2) potilas, jolla on useita kasvaimia (lukuun ottamatta useita rintakasvaimia), joista 2 liittyy Li-Fraumeni-oireyhtymän kasvainten spektriin ja joista ensimmäinen esiintyi ennen 46 vuoden ikää; tai (3) potilas, jolla on kortikaalinen adrenokarsinooma tai verisuonten plexus-karsinooma, perheen historiasta riippumatta.

Ne, jotka täyttävät Chompret-kriteerit Li-Fraumeni-oireyhtymälle, on testattava TP53-mutaation suhteen.

Prenataalinen diagnoosi on mahdollista perheissä, joilla on tunnettu sairausperäisiä mutaatioita.

Eri diagnoosi [muokkaa]

Erotusdiagnoosi sisältää perinnöllisen rintasyövän ja munasarjasyövän, perustuslaillisen epäsopivuuden korjauksen puutosoireyhtymän.

Epäselvä tai tuntematon kasvain, määrittelemätön: Hoito [muokkaa]

Rintasyöpää sairastavilla potilailla on todennäköisemmin pigmentia kuin lumpektomia. Muiden syöpien hoito noudattaa tavallisesti hoitomenetelmiä, lukuun ottamatta tarvetta minimoida sädehoidon käyttö. Ennaltaehkäisevää mastektomia voidaan tarjota naisille, joilla on tunnettu TP53-mutaatio. Suosituksia TP53-mutaatioiden kantajille ovat vuosittaisten lääketieteellisten tutkimusten suorittaminen, vuotuinen rintojen seulonta 20-25-vuotiailta MRI: n ja mammografian avulla. Myös paksusuolen syövän seulonta suoritetaan 25 vuoden iästä alkaen.

Ennuste riippuu kasvain tyypistä ja vakavuudesta.

Estäminen [muokkaa]

On suositeltavaa ilmoittaa potilaille ja heidän perheenjäsenilleen syövän, seulonnan ja geneettisen testauksen riskeistä. Noin 7–20% TP53-mutaatioista arvioidaan de novo-mutaatioiksi.

Muu [muokkaa]

Lynchin oireyhtymä, jota usein kutsutaan perinnölliseksi, ei-kevytlohkoiseksi paksusuolen syöväksi, on perinnöllinen sairaus, joka lisää riskiä monien syöpätyyppien, erityisesti paksusuolen ja peräsuolen syövän, kehittymiselle, joita kutsutaan kollektiivisesti peräsuolen syöpäksi. Ihmisillä, joilla on Lynch-oireyhtymä, on myös suurempi riski sairastua mahalaukun, ohutsuolen, maksan, sappirakon, ylempien virtsateiden, aivojen ja ihon syöpään. Lisäksi naisilla, joilla on Lynch-oireyhtymä, on suuri riski saada munasarjojen ja endometriumin syöpiä.

Lynchin oireyhtymä aiheuttaa noin 3–5 prosenttia kolorektaalisyövän tapauksista.

Lynchin oireyhtymä on perinyt perinnöllisesti autosomaalisesti.

Mutaatiot MLH1-, MSH2-, MSH6-, PMS2- tai EPCAM-geeneissä lisäävät Lynch-oireyhtymän kehittymisen riskiä. Geenit MLH1, MSH2, MSH6 ja PMS2 ovat mukana DNA-replikaatiovirheiden eliminoinnissa. EPCAM-geenin mutaatiot johtavat myös DNA-korjauksen katkeamiseen, vaikka itse geeni ei ole mukana tässä prosessissa. EPCAM-geeni sijaitsee MSH2-geenin vieressä kromosomissa 2, tietyt EPCAM-geenin mutaatiot aiheuttavat MSH2-geenin inaktivoitumisen keskeyttäen korjausprosessin.

Lee-Fraumeni-oireyhtymä (LFS)

Li-Fraumeni-oireyhtymä (LFS) on harvinainen, hallitsevasti periytynyt syöpäsairauden oireyhtymä, jota kuvattiin ensin vuonna 1969. Useimmissa perheissä se johtuu TP55-geenin gametamutaatioista, ja sille on tunnusomaista useiden spesifisten syöpien varhainen ilmentyminen ja hyvin pitkä syöpäriski. Huolimatta merkittävästä edistymisestä TP53-geenin molekyylibiologian ymmärtämisessä, tämän oireyhtymän optimaalista kliinistä hoitoa ei ole vielä valittu.

Löytö. Tohtori Frederick Lee ja Joseph Fraumeni kuvasivat ensimmäistä kertaa vuonna 1969 LFS: n raportissa perheistä, joilla oli erilaisia ​​varhaisessa vaiheessa ilmeneviä syöpäsairauksia, mukaan lukien lasten sarcomat ja rintasyöpä. LFS: llä on autosomaalinen hallitseva perintötapa, jolla on taipumus useisiin primäärisiin syöpiin. Vaikka luu- ja pehmytkudosarkoomat, rintasyöpä, adrenokortikaalinen karsinooma, aivokasvaimet ja leukemia jäävät LFS: n merkeiksi, myöhemmissä tutkimuksissa on käynyt ilmi, että kehittyvien syöpämuotojen spektri on geneettisesti monimuotoisempi ja sisältää keuhkojen, peräsuolen, vatsan, eturauhasen, munasarjan, haiman. rauhaset, sekä lymfoomat, melanoomat ja verisuonten plexus-karsinoomat. Lisäksi Li-Fraumeni-kaltainen oireyhtymä (LFL - Li-Fraumeni Like) on samanlainen kuin LFS, mutta se määritellään vähemmän tiukoilla luokituskriteereillä, joten LFL-oireyhtymää sairastavilla perheillä on pienempi TP53-mutaatioiden esiintyvyys; TP53-geenimutaatio voidaan tunnistaa 70%: lla LFS-perheistä, samanaikaisesti vain 20–40%: lla LFL-oireyhtymää sairastavista perheistä tämä mutaatio tunnistetaan.

Geeni TP53. TP53-geeni havaittiin 17-kromosomin 17p13.1-lokuksessa vuonna 1986 ja sen jälkeen tunnistettiin LFS: n pääasiallisena syynä. Kaikkein haitallisimmat gamete-mutaatiot esiintyvät DNA: ta sitovilla domeeneilla, ja TP53-geenin somaattiset mutaatiot tunnistetaan usein eri syöpätyypeissä. P53-proteiinilla on tärkeä rooli erilaisissa soluprosesseissa, mukaan lukien kasvun pysäyttäminen, apoptoosi tai tehostettu DNA-korjaus vasteena solujen stressin vaurioille ja monille muodoille, sekä säätelemään alkion istutusta ja lisääntymistä. Lisäksi p53-proteiinin, mitokondrioiden hengityksen ja solusyklin säätelyn välinen suhde voidaan laskea (29e31), koska se voi antaa käsityksen mekanismeista, joiden avulla TP53-mutaatiot voivat edistää kasvain kehittymistä. P53-proteiinireitin vaihtelu ja LFS: n suhteellinen harvinaisuus tekivät erilaisten syöpätyyppien ja ilmentymisajan etsinnän potilailla, joilla oli TP53-geenin pelimutaatioita, todellinen kilpailu. TP53- ja MDM2-geeneissä olevat yksittäiset nukleotidipolymorfismit (SNP), jotka ovat olennainen osa p53-proteiinifunktiota, näyttävät vaikuttavan syöpälääkkeen ikään LFS: ssä. Lyhyitä telomeerejä liittyi myös ensimmäiseen syöpätapauksen alkamiseen yksilössä. Geneettisen epävakauden taso, mitattuna genomisen kopioluvun vaihtelulla (CNV-kopiomäärän muunnelmat), on korkeampi yksilöissä, joilla on gamma-TP53-geenimutaatiot kuin terveillä potilailla, ja lisääntyi kantajissa, joilla on histologisia mutaatioita. Tällä hetkellä ei ole mitään keinoa ennustaa syöpää yksilöillä, joilla on LFS: n tyyppi: millainen syöpä esiintyy ja missä iässä se ilmenee. Täten yhdistämällä TP53-geenin spesifisestä mutaatiosta saatava informaatio, valittu joukko geneettisiä markkereita (esimerkiksi MDM2 SNP 309; PIN3-päällekkäisyys TP53-geenissä) ja geneettisen epävakauden mittaukset (esimerkiksi telomereen pituus, CNV-taajuus), mahdollistivat ihmisten jakamisen LFS: ään pienille, keskisuurille ja korkean riskin ryhmille, ja suositukset seulontaan riskitason perusteella.

Kuva 1. LFS-diagnoosin ja geneettisen analyysin kriteerit.

Klassiset LFS-kriteerit

■ proband, jolla on sarkooma, joka on diagnosoitu ennen 45-vuotiaita, ja lähin sukulainen, joka on diagnosoitu 45-vuotiaana, ja sukulainen, jolla on ensimmäinen tai toinen aste sukulaisuuteen minkä tahansa syövän kanssa, joka on alkanut 45-vuotiaana, tai sarkoomaa missä tahansa iässä.

Criterion Syndrome LFL (koivu)

■ Sairaus, jossa on jokin lapsuuden syöpä, sarkooma, aivokasvain tai ACC, jolla on ilmenemismuoto ennen 45-vuotiaita, ja suhteellinen suhde ensimmäisen tai toisen asteen suhdetta päätyyppiin syöpään LFS (sarkooma, rintasyöpä, aivokasvain, ACC tai leukemia). ilmentymä missä tahansa iässä, ja sukulainen, jolla on ensimmäinen tai toinen aste sukulaisuuteen minkä tahansa syövän kanssa, joka on alkanut 60 vuoteen.

LFL-oireyhtymän kriteeri (Eeles)

■ Kaksi ihmistä, joilla on ensimmäinen tai toinen affiniteetti asteen pahanlaatuisen kasvain LFS: n kanssa (sarkooma, premenopausaalinen rintasyöpä, aivokasvain, ACC, leukemia tai keuhkoputken keuhkosyöpä) missä tahansa iässä.

Chompret-kriteeri TP53-geenin geneettiselle analyysille

■ Yhden kasvain LFS-probandi (sarkooma, premenopausaalinen rintasyöpä, aivokasvain, ACC, leukemia tai keuhkosyöpä [bronchoalveolaarinen]) 46-vuotiaana ja vähintään yksi suhde ensimmäisen tai toisen asteen suhdetta tärkeimpään LFS-kasvaimeen (paitsi rintasyöpä, jos probandilla on rintasyöpä), jonka ilmeneminen on 56-vuotiaana tai jossa on useita kasvaimia

■ TAI koettimia, joissa on useita kasvaimia (lukuun ottamatta useita rintasyöviä), joista kaksi on tärkeimmät LFS-kasvaimet ja jotka diagnosoitiin ensin 46-vuotiaana

■ TAI probandilla, jolle on diagnosoitu ACC tai verisuonten plexus-syöpä, perheen historiasta riippumatta.

Kuva 2. Suositeltu aikataulu kasvainten valvonnassa.

ACC (adrenokortikaalinen syöpä)
■ vatsan ultraääni 3-4 kuukauden välein syntymästä 10 vuoteen

Rintasyöpä
■ Koulutus ja koulutus rintojen itsetarkastuksessa 18-vuotiaana
■ Rintarauhasen kliininen tutkimus 6–12 kuukauden välein 20–25 vuoden kuluttua
■ Rinnan vuotuinen MRI, joka vaihtelee 20–25 vuoteen 50 vuoteen
■ Keskustelu kahdenvälisestä mastektomiasta, joka vähentää riskiä

Aivokasvain
■ Aivojen MRI sisällytetään vuotuiseen koko kehon MRI: hen
■ Vuosittainen neurologinen tutkimus

Carkoma
■ Vuotuinen koko kehon MRI
■ Vuosittainen kattava lääkärintarkastus

Hematopoieettinen syöpä
■ Vuotuinen täydellinen verenkuva 18-vuotiaasta

CRC (paksusuolen syöpä)
■ Kolonoskopia 5 kertaa vuodessa, kasvua 2–5 kertaa vuodessa 25 vuodesta tai, jos taudin tunnetaan perheen historia, varhaisimmasta ilmenemismuodosta miinus 10 vuotta
■ Kolonoskopiaan liittyvästä riskistä on annettava täydelliset tiedot.

Vatsan syöpä
■ Endoskooppi 5 kertaa vuodessa, täydellinen selitys endoskoopin riskistä, 2-5-kertainen kasvu vuodessa 25 vuodesta tai tapauksissa, joissa taudin tunnetaan perheen historia

Kliininen tapaus.

Potilas B., 19-vuotias (1991, s.), Sairaalahoito aloitettiin ensimmäisen kerran FSCU: ssa. NN Blokhin ”RAMS marraskuussa 2006 15-vuotiaana diagnosoimalla osteosarkoomaa vasemman reisiluun alemmassa kolmanneksessa. Diagnoosi varmistetaan avoimella biopsialla. Yhdistetty hoito suoritettiin, joka ensimmäisessä vaiheessa sisälsi 4 kurssia neoadjuvanttista polykemoterapiaa kaavion mukaisesti: doksorubisiini + sisplatiini (11.30.06-17.02.07), toinen - kirurginen korvaus distaalisen vasemman reisiluun resektion määrässä, jossa vika korvattiin polven nivelproteesilla ( 13.03.07). Poistetun tuumorin histologinen tutkimus osoitti merkkejä lääkärin III asteen patomorfoosista, eikä resektion reunoilla havaittu tuumorielementtejä.

Adjuvanttiohjelmassa potilas sai 27.3.2007 alkaen vuorotellen 3 kemoterapiakurssia kaavion mukaisesti: doksorubisiini + syklofosfamidi + sisplatiini ja 3 kaavaa tämän kaavion mukaisesti: ifosfamidi, jossa oli ekvivalenttinen määrä uromitexane + etoposidia. Seuraavassa seurantatutkimuksessa huhtikuussa 2009 löydettiin massa oikeassa lisämunuaisen rauhassa, jota alun perin pidettiin osteosarkooman metastaasina. Tässä suhteessa potilaalle annettiin kaavion mukaan kolme polykemoterapiakurssia: ifosfamidi + etoposidi + karboplatiini (6. syyskuuta - 9. syyskuuta), ja taustalla oli kroonisen munuaisten vajaatoiminnan merkkejä. Seuraavassa vaiheessa tehdään laparoskooppinen adrenalektomia oikealla. Suunniteltujen histologisten tutkimusten tulosten mukaan adrenokortikaalinen syöpä todettiin. Maaliskuussa 2010 potilaalla oli päänsärkyä, pahoinvointia, oksentelua ja epävarmuutta vaellettaessa. Aivojen MRI, jossa on kontrastinen visualisoitu volyyminen muodostuminen pyöristettyyn muotoon, jossa on sumeat ääriviivat, mitat 3,0 × 2,9 cm, kystinen-kiinteä rakenne aivojen maton alueella, jossa on ventral leviäminen IV-kammioon, taustaa vasten oklussiivisen hydrokefaluksen taustalla. osteosarkooman. 03/31/10 potilaalle tehtiin kirurginen toimenpide aivopuolen maton tuumorin poistotilavuuteen sivuttaisen kammion etu-sarven ulkoisen kammion tyhjennyksen kanssa. Operatiivisen aineen suunnitellussa morfologisessa tutkimuksessa perustettiin pääasiassa "klassisen" rakenteen GIV-medulloblastooman kasvu. Seuraavassa vaiheessa (05.05.10-10.06.10) suoritettiin sädehoito aivojen ja selkäytimen kohdalla (SOD 34 Gr + paikallisesti, yksittäinen polttoväli 2 Gr, SOD 54 Gr) levitettiin takaosan kraniaalifossan alueelle. Kemoterapiaa ei annettu potilaalle munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Lokakuussa 2010 tehdyssä valvontakompleksitutkimuksessa ei saatu sairaalan etenemistä koskevia tietoja. Potilaiden heikkeneminen tapahtui tammikuussa 2011, jolloin esiintyi karkea alempi paraparesis ja lantion elinten toimintahäiriö. Aivojen ja selkäytimen MRI havaittiin kontrastina, kun havaittiin metastasoituneita vaurioita, jotka johtuivat verenvuotoa, selkäydintä, aivokalvoja. Potilas kuoli 02.27.11 lähtötilanteen etenemisestä.

Potilaan perheen historiaa, lukuun ottamatta 70-vuotiaana vatsakyövän kuoleman isänisäistä, ei rasita. Kun otetaan huomioon SLF: lle ominainen "klassinen" kehitys, potilaalle tehtiin molekyyligeneettinen tutkimus, jossa määritettiin TP53-geenin koodaavan osan primaarirakenne (3 - 11th eksoni), jotta estettäisiin / vahvistettaisiin taudin perinnöllinen etiologia käyttäen polymeraasiketjureaktion menetelmiä, konformaatioherkkä elektroforeesi ja sekvensointi.

Tutkimuksessa DNA: sta, joka oli eristetty perifeerisestä veren lymfosyytistä, havaittiin perinnöllinen emättimen missense mutaatio G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) TP53-geenin seitsemännessä eksonissa heterosygoottisessa tilassa ja polymorfiset variantit neljännessä eksonissa - R72P ja 3 introni - Int3dup16 heterosygoottisessa tilassa. Tunnistetut rakenteelliset muutokset kirjataan IARC: n kansainväliseen tietokantaan. Kasvaimen molekyyligeneettistä analyysiä varten oli saatavilla vain kirurgisen aineen medulloblastooman näytteitä. Parafiinikasvainlohkojen osista eristetyn DNA: n tutkimuksessa suoraa sekvensointimenetelmää käyttäen havaittiin alleelinen epätasapaino (heterotsygositeetin menetys) TP53-geenin eksonin 7-lokuksessa villi-tyypin alleelin häviämisellä, mikä johtaa TP53-geenin toimintojen täydelliseen inaktivoitumiseen, mikä vahvistaa, että kasvaimen kehittyminen perinnöllisen karsinogeneesin klassisen mekanismin avulla.

lähteet

1. McBride K. A. et ai. Luonto-arvostelut Kliininen onkologia Li-Fraumeni-oireyhtymä: syöpä. - 2014. - V. 11. - №. 5. - s. 260.
2. Mai P. L. et ai. Li-Fraumeni-oireyhtymä: raportti kliinisestä konsortiosta // Syöpägenetiikka. - 2012. - V. 205. - №. 10. - s. 479 - 487.
3. Lyubchenko, L.N., et ai., Lee-Fraumeni -oireyhtymä: TP53: een liittyvät primaariset moninkertaiset pahanlaatuiset kasvaimet Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №.