Metotreksaatti nivelreuman hoitoon

Nivelreuma on krooninen autoimmuunisairaus, joka vaikuttaa nivelkudoksiin ja johtaa lopulta ruston ja luiden tuhoutumiseen. Yleensä käsivarsien ja jalkojen raajojen pareittaiset nivelet vaikuttavat: kädet, kyynärpäät, polvet, nilkat, nilkat.

Taudin syitä ei ole vielä tutkittu, vaikka on osoitettu, että tulehdusprosessin kehityksen ensisijainen lähde on immuunijärjestelmän toimintahäiriö. Keho alkaa tuottaa vasta-aineita, joiden tarkoituksena on tuhota omat kudoksensa. Kun suuri määrä tällaisia ​​vasta-aineita kertyy, nivelten "hyökkäykset" lisääntyvät, mikä johtaa niiden muodonmuutokseen, rajoitettuihin tuki- ja liikuntaelimistöihin ja siten vammaisuuteen.

Nivelreuman hoito

Nivelreuman hoitoa vaikeuttaa se, että se on vaikea diagnosoida sen alkuvaiheessa. Henkilö voi johtaa aktiivista elämää edes tietämättä syntyneestä ongelmasta. Ja vaikka tauti kuuluu hoitamattomaan, nykyaikaiset hoitomenetelmät voivat merkittävästi lievittää potilaan tilaa, poistaa kipua ja estää vakavien komplikaatioiden kehittymisen.

Tämän päivän lääketieteessä käytettävät lääkkeet on jaettu kahteen päätyyppiin: anti-inflammatorinen ja immunosuppressiivinen. Entinen poistaa tulehduksen ja kivun, jälkimmäinen heikentää immuunivasteita ja siten tukahduttaa vasta-aineiden tuotannon ja estää sairauden etenemistä. Yksi tehokkaimmista keinoista nivelreuman torjumiseksi on lääke Metotreksaatti.

Alla oleva video sisältää tietoa nivelreumasta, sen oireista ja diagnoosista. Siinä käsitellään myös tämän taudin hoitoa, mukaan lukien metotreksaatti, lääke, jolla on todistettu teho.

Toimintamekanismi

Lääkeaine aiheuttaa kehossa useita kemiallisia reaktioita, joiden tarkoituksena on vapauttaa nivelen tulehdusta aiheuttavia autoimmuuniprosesseja. Metotreksaatilla on sytotoksinen vaikutus, ja sillä on myös teratogeenisiä ominaisuuksia, mikä auttaa estämään nivelpintojen eroosion kehittymistä. Vasta-aineiden tuottamisesta vastaavat solut kuolevat ja havaitaan stabiili terapeuttinen tulos. Nivelreumille ominaiset oireet häviävät - potilas tuntee merkittävän paranemisen hyvinvoinnissa.

Metotreksaatin hoitomenetelmä on pitkä, ja joissakin tapauksissa se on määrätty jopa elämää varten. Näkyvä vaikutus kehittyy vasta säännöllisen käytön jälkeen 2-3 kuukautta. Annoksen säätämiseksi ja potilaan tilan muutosten seuraamiseksi tarvitaan reumatologin suunnitellut vierailut vähintään 1 kerran 3 kuukauden aikana.

Metotreksaatti yhdistetään tehokkaasti muihin lääkkeisiin. Suosittuja yhdistelmiä:

• Metotreksaatti + ei-steroidiryhmä (selekoksibi, meloksikaami). Tavoitteena on tuskan nopea paikallistuminen.
• Metotreksaatti + biologiset aineet (rituksimabi, infliksimabi). Tällaisen tandemin käyttö mahdollistaa paitsi tulehdusprosessin poistamisen myös nivelten suojaamisen tuhoutumiselta.

hakemus

Ohjeet nivelreuman hoitoon Metotreksaatti sisältää useita vaihtoehtoja sen antamiseen: tablettien ja injektioiden muodossa. Injektiot määrätään, jos lääkkeen imeytyminen suolistosta on vähäistä, sekä oksentelu, pahoinvointi ja vatsakrampit. Lääkkeen annostus määritetään kullekin potilaalle yksilöllisesti, riippuen taudin vaiheesta, sen vaiheesta (aktiivinen, remissiokaudesta), vasta-ainetuotannon tasosta kehossa.

Lääke otetaan 1 kerran viikossa ja parempaan sulavuuteen, viikoittainen annos jaetaan kolmeen vaiheeseen annoksilla 12 tuntia. Lääkkeen keskimääräinen annos on 7,5-25 mg 7 päivän ajan. Aineen massa kasvaa asteittain, jotta saavutetaan optimaalinen tasapaino esiintyvien sivuvaikutusten ja kivun vähentämisen välillä. Ulkopuolella positiivinen dynamiikka ilmaistaan ​​nivelen turvotuksen ja punoituksen vähenemisessä, parantamalla heidän liikkuvuuttaan, parantamalla potilaiden sietokykyä fyysisen rasituksen suhteen.

Päivää seuraavan metotreksaattiannoksen ottamisen jälkeen on otettava foolihappo.

Jos jostakin syystä lääkettä ei otettu ajoissa, se jää pois aikataulusta. Ei missään tapauksessa saa kaksinkertaistaa annoksen seuraavalla viikoittaisella annoksella vakavien komplikaatioiden välttämiseksi.

Vasta

Metotreksaatilla on useita vasta-aiheita. Hänen vastaanotto on vasta-aiheinen seuraavissa tilanteissa:

• lisääntynyt yksilöllinen herkkyys lääkkeelle;
• raskaus ja imetys;
• tuberkuloosi;
• HIV;
• alkoholismi;
• munuaisten vajaatoiminta;
• mahahaava;
• hepatiitti;
• maksakirroosi;
• syöpätaudit;
• sädehoito;
• veren dyskrasia;
• kihti.

Myös hoidon aikana tulisi välttää pitkäaikainen altistuminen auringolle ja rajoittaa hepatotoksisuutta aiheuttavien lääkkeiden käyttöä. Liian paljon stressiä maksassa voi aiheuttaa vakavia toimintahäiriöitä. On kiellettyä käyttää tätä lääkettä hyvin vanhuksille ja pienille lapsille.

Käsittelyä ei suositella sekä hoitoprosessin aikana että kurssin lopussa. Miehille kehon uudistumisaika on 2-3 kuukautta, naisilla - vähintään yksi ovulaatiokierros. Myrkkyjen nopeammaksi ja laadullisemmaksi poistamiseksi kalsiumfolinaattia annetaan tavallisesti (lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti virralla).

Hoidon aikana on tarpeen pidättäytyä rokotuksista virusrokotteilla sekä välttää kosketusta ihmisiin, jotka on äskettäin rokotettu poliomyeliittia vastaan.

Haittavaikutukset

Huolimatta kiistattomasta tehostaan ​​metotreksaatti, jos sitä käytetään väärin tai organismin yksilöllisten ominaisuuksien vuoksi, voi aiheuttaa seuraavia haittavaikutuksia:

• leukosyyttien ja punasolujen veren laskeminen;
• maksan ja ruoansulatuskanavan sairaudet;
• hengityksen ja kuivan yskän esiintyminen;
• vakavat tartuntataudit;
• ihottuma;
• suutulehdus;
• haiman häiriöt;
• verenkiertojärjestelmän epätasapaino;
• anemia;
• hiustenlähtö;
• pahoinvointi;
• ripuli;
• yleinen huonovointisuus ja väsymys.

On tärkeää ymmärtää, että tiettyjen sivuvaikutusten kehittymisen todennäköisyys on erilainen kaikille potilaille, mutta joka tapauksessa suurin osa edellä mainitun luettelon oireista häviää hoidon päättymisen jälkeen.

Metotreksaatti on keskeinen lääke nivelreuman hoidossa. Prosentteina mitattuna positiivinen tulos havaitaan 80%: lla potilaista, loput 20%: lla ilmenee taudin oireiden osittainen vapautuminen tai ovat täysin epäherkkiä tälle lääkkeelle.

Koska työkalulla on tukahduttava vaikutus immuunijärjestelmään ja se lisää eri infektioiden esiintymisriskiä, ​​on suositeltavaa peruuttaa väliaikaisesti sen vastaanotto kliinisten oireiden jatkuvalla normalisoinnilla.

Arviot

Olen kärsinyt nivelreumasta noin 10 vuoden ajan. Kaksi vuotta sitten aloin ottaa metotreksaattia toisen asteen tulehdusaktiivisuuden vaiheessa. Annos 2,5 mg viikossa nostettiin vähitellen 12 mg: aan viikossa ja tässä määrässä otettiin 1,4 vuotta. Haittavaikutuksista pahoinvointi, ripuli ja ihottumat (pienet aknit posken ja otsaan alueella) vaivaa minua säännöllisesti. Kun tila on enemmän tai vähemmän normalisoitu, lääkäri alensi annoksen 10 mg: aan viikossa, jota käytän nyt. Täysin liikkuvuus ei ole toipunut (polvinivelet loukkaantuneet), mutta parannus on tapahtunut.

Svetlana, 30 vuotta vanha

Minusta kärsii tästä kauheasta taudista puolet elämästäni, 14 vuotta. Läpäissyt kaikki helvetin ympyrät - polvin ja kyynärnivelen villit kipu, lameness, vammaisuus. Riippumatta siitä, mitä lääkkeitä hän joi (voltaren, plaquenil, arva, prednisaloni), piipattu taurena, pumputtiin nestettä polvesta - se oli kaikki. Vuosi sitten aloin juoda metotreksaattia, annos on liian suuri (15 mg viikossa), mutta minusta tuntuu paremmalta ainakin, en enää lakaisi ja nuku yöllä. Ostan juuri itävaltalaisen tuotannon, se ei ole niin raskasta vatsaan.

Kaikki alkoi kipu käsissä, vaellin pitkään lääkäreihin, kunnes minulla oli diagnosoitu nivelreuma. Hän kieltäytyi sulfasalatsiinista, artrofonista ja diklofenaakista, mutta ei antanut mitään erityisiä tuloksia. Nyt olen käyttänyt metotreksaattia (3 tablettia viikossa) 2 vuoden ajan, kipu on vähentynyt, mutta jotta voin siirtää kättäni aamulla, otan yhden tabletin indometasiinia yöksi. No ja rinnakkaisessa urheilussa kävelen jopa voiman kautta, joskus puristan dimexidumin kanssa.

Metotreksaatti (metotreksaatti)

Sisältö

Rakenteellinen kaava

Venäjän nimi

Aineen metotreksaatin latinankielinen nimi

Kemiallinen nimi

N- [4 - [[(2,4-diamino-6-pteridinyyli) metyyli] metyyliamino] bentsoyyli] -L-glutamiinihappo (ja dinatriumsuolan muodossa)

Bruttokaava

Farmakologinen ryhmä metotreksaattia

Nosologinen luokitus (ICD-10)

CAS-koodi

Aineen metotreksaatin ominaisuudet

Foolihapon rakenteellisten analogien antimetaboliittiryhmä. Keltainen tai oranssi keltainen kiteinen jauhe. Käytännössä liukenematon veteen ja alkoholiin, hygroskooppinen ja epävakaa valon vaikutuksesta. Saatavana lyofilisoidun huokoisen massan muodossa keltaisesta ruskeaan, liukenee veteen. Molekyylipaino 454,45.

farmakologia

Estää dihydrofolaattireduktaasin (DHF), joka muuntaa dihydrofolihapon tetrahydrofolihapoksi, joka on yhden hiilen ryhmien luovuttaja DNA-synteesissä tarvittavan puriini- nukleotidien ja tymidylaatin synteesissä. Lisäksi metotreksaatti solussa tapahtuu polyglutaminaatiolla, jolloin muodostuu metaboliitteja, joilla on inhiboiva vaikutus paitsi DHF: ään myös muihin folaattiriippuvaisiin entsyymeihin, mukaan lukien tymidylaattisyntetaasi, 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidori- nukleotidin (AICAR) transamylaasi.

Tukahduttaa DNA: n synteesiä ja korjausta, solujen mitoosi, vähemmässä määrin vaikuttaa RNA: n ja proteiinin synteesiin. S-faasin spesifisyys on aktiivinen kudoksia vastaan, joilla on korkea solujen proliferatiivinen aktiivisuus, inhiboi pahanlaatuisten kasvainten kasvua. Herkimmät ovat jakautuvat aktiivisesti kasvainten solut sekä luuydin, alkio, suuontelon limakalvot, suolet, virtsarakko.

Sillä on sytotoksinen vaikutus, sillä on teratogeenisiä ominaisuuksia.

Karsinogeenisuutta koskevissa tutkimuksissa todettiin, että metotreksaatti aiheuttaa kromosomaalisia vahinkoja eläinten somaattisissa soluissa ja ihmisen luuytimen soluissa, mutta tämä ei mahdollistanut lopullisten päätelmien tekemistä lääkkeen karsinogeenisuudesta.

Metotreksaatin teho keuhkoputkien astman (steroidiriippuvainen), Crohnin taudin, kroonisen haavaisen paksusuolen tulehduksen, sieni-mykoosin (myöhäiset vaiheet), psykiatrisen niveltulehduksen, nuorten nivelreuman, sydänsiirtojen estämiseksi, sydänsiirtojen estämiseksi, sydänsairauksien ehkäisemiseksi, sydänsairauksien hoitamiseksi.

Nielemisen jälkeen annoksena 30 mg / m2 ja alle imeytyy nopeasti ja täysin maha-suolikanavasta (noin 60%: n hyötyosuus). Leukemiaa sairastavilla lapsilla imeytymisaste vaihtelee 23 prosentista 95 prosenttiin. Imeytyminen vähenee merkittävästi, jos annos ylittää 80 mg / m2 (mahdollisesti kyllästymisen vaikutuksesta). C_max saavutetaan 1–2 tunnin kuluessa oraalisen annon jälkeen ja 30–60 minuutin kuluttua i / m-annostelusta. Elintarvikkeiden saanti hidastaa aikaa, joka kuluu C: n saavuttamiseen_max, noin 30 minuutin ajan, mutta imeytymisen ja biosaatavuuden taso ei muutu.

Päällekytkemisen / sisääntulon jälkeen nopeasti jakautuneena tilavuudessa, joka vastaa kehon nesteiden kokonaistilavuutta. Alkuperäinen jakautumistilavuus on 0,18 l / kg (18% ruumiinpainosta), tasapainon jakautumistilavuus on 0,4–0,8 l / kg (40–80% painosta).

50–60% verenkierrossa kiertävästä metotreksaatista liittyy proteiineihin (pääasiassa albumiiniin).

BBB: n kautta, kun sitä annetaan oraalisesti tai parenteraalisesti, se kulkee vain rajoitetusti (annoksesta riippuvainen); Intratekaalisen antamisen jälkeen merkittävässä määrin tulee systeemiseen verenkiertoon. Se erittyy äidinmaitoon, kulkee istukan läpi (sillä on teratogeeninen vaikutus sikiöön).

Metaboloituu maksasoluissa ja muissa soluissa muodostamaan polyglutamaatteja (DHF: n ja tymidylaattisyntaasin estäjiä), jotka voidaan muuntaa metotreksaatiksi hydrolaasien vaikutuksesta. Muodostuu osittain suoliston mikroflooran kautta (nielemisen jälkeen). Pieni määrä polyglutamiinijohdannaisia ​​pidetään kudoksissa pitkään. Näiden aktiivisten metaboliittien retentioaika ja vaikutusaika riippuvat solutyypistä, kudoksesta ja kasvaimen tyypistä. Hieman metaboloitunut (kun otetaan tavanomaisia ​​annoksia) 7-hydroksimetotreksaatille (liukoisuus veteen on 3-5 kertaa pienempi kuin metotreksaatin). Tämän metaboliitin kertyminen tapahtuu, kun otetaan suuria annoksia metotreksaattia, joka on määrätty osteosarkooman hoitoon.

Lopullinen t_1/2 annoksesta riippuvainen ja 3-10 tuntia, kun metotreksaatti on alhainen ja 8-15 tuntia. 80–90% v / v annoksesta erittyy munuaisten kautta muuttumattomana glomerulaarisen suodatuksen ja aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta 24 tunnin kuluessa ja alle 10% sapesta. Metotreksaatin puhdistuma vaihtelee suuresti, pienenee suurina annoksina.

Lääkkeen poistaminen potilailla, joilla on vaikea ascites tai effuusio pleuraaliseen nesteeseen, on hidasta.

Aineen metotreksaatin käyttö

Kohdunorion karsinooma, akuutti lymfosyyttinen leukemia, keskushermoston kasvaimet (leukemoidin imeytyminen aivokalvoihin), rintasyöpä, pään ja kaulan syöpä, keuhkosyöpä, virtsarakko, vatsa; Hodgkinin tauti, ei-Hodgkinin lymfooma, retinoblastooma, osteosarkooma, Ewingin sarkooma, pehmytkudosarkooma; tulenkestävä psoriaasi (vain vakiintuneen diagnoosin ollessa resistenssi muihin hoitotyyppeihin), nivelreuma.

Vasta

Yliherkkyys, immuunipuutos, anemia (mukaan lukien hypo- ja aplastiset), leukopenia, trombosytopenia, leukemia, jossa on hemorraginen oireyhtymä, maksan tai munuaisten vajaatoiminta.

Rajoituksia

Tartuntataudit, suun haavaumat ja ruoansulatuskanava, viimeaikainen leikkaus, kihti tai munuaiskivet historiassa (hyperurikemian riski), vanhukset ja lapsuus.

Käyttö raskauden ja imetyksen aikana

Vasta-aiheet raskauden aikana (voivat aiheuttaa sikiön kuoleman tai aiheuttaa synnynnäisiä epämuodostumia).

FDA-X: n sikiön toiminnan luokka.

Hoidon aikana tulee lopettaa imetys.

Metotreksaatin sivuvaikutukset

Hermostosta ja aistinelimistä: enkefalopatia (erityisesti intratekaalisen moninkertaisten annosten ja aivojen säteilytyksen jälkeen), huimaus, päänsärky, näön hämärtyminen, uneliaisuus, afaasia, selkäkipu, kaulan selän lihasjäykkyys, kouristukset, halvaus, hemipareesi; joissakin tapauksissa - väsymys, heikkous, sekavuus, ataksia, vapina, ärtyneisyys, kooma; sidekalvotulehdus, liiallinen repiminen, kaihi, valonarkuus, kortikaalinen sokeus (suurina annoksina).

Koska verenkiertoelimistö (veri, hemostaasi): anemia, leukopenia, trombosytopenia, neutropenia, lymfopenia (erityisesti T-lymfosyytit), hypogammaglobulinemia, verenvuoto, leukopenian aiheuttama septikemia; harvoin - perikardiitti, perikardiaalinen effuusio, hypotensio, tromboemboliset muutokset (valtimotromboosi, aivojen tromboosi, syvä laskimotromboosi, munuaisen laskimotromboosi, tromboflebiitti, keuhkoembolia).

Hengityselimistä: harvoin - interstitiaalinen pneumoniitti, keuhkofibroosi, keuhkoinfektioiden paheneminen.

Ruoansulatuskanavan puolella: ientulehdus, nielutulehdus, haavainen stomatiitti, anoreksia, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, nielemisvaikeudet, melena, ruoansulatuskanavan limakalvojen haavaumat, ruoansulatuskanavan verenvuoto, enteriitti, maksavauriot, fibroosi ja maksakirroosi (potilaiden todennäköisyys lisääntynyt) hoidon aikana).

Urogenitaalisessa järjestelmässä: kystiitti, nefropatia, atsotemia, hematuria, hyperurikemia tai vaikea nefropatia, dysmenorrea, epävakaa oligospermia, heikentynyt oogeneesi ja spermatogeneesi, sikiön viat.

Iholle: ihon punoitus, kutina, hiustenlähtö (harvoin), valoherkkyys, mustelmat, akne ihottuma, hiertymät, kuorinta, tai poista nahan pigmentti, rakkuloita, follikuliitti, telangiektasiat, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens - Johnson.

Allergiset reaktiot: kuume, vilunväristykset, ihottuma, nokkosihottuma, anafylaksia.

Muut: immunosuppressio, harvoin - opportunistinen infektio (bakteeri, virus, sieni, alkueläin), osteoporoosi, vaskuliitti.

vuorovaikutus

Myrkytykseen johtavaa metotreksaatin tehostettua ja pitkittyvää vaikutusta helpottaa NSAID: ien, barbituraattien, sulfonamidien, kortikosteroidien, tetrasykliinien, trimetopriimin, klooramfenikolin, para-aminobentsoyyli- ja para-amino-hippurihappojen samanaikainen käyttö. Foolihappo ja sen johdannaiset vähentävät tehokkuutta. Se lisää epäsuorien antikoagulanttien (kumariini tai indaanidionijohdannaiset) vaikutusta ja lisää verenvuotoriskiä. Penisilliinilääkkeet vähentävät metotreksaatin munuaisten puhdistumaa. Metotreksaatin ja asparaginaasin samanaikaisen käytön myötä on mahdollista estää metotreksaatin vaikutus. Neomysiini (oraaliseen antoon) voi vähentää metotreksaatin imeytymistä (suun kautta annettavaksi). Lääkkeet, jotka aiheuttavat patologisia muutoksia veressä, lisäävät leukopeniaa ja / tai trombosytopeniaa, jos näillä lääkkeillä on sama vaikutus luuytimen toimintaan kuin metotreksaatti. Muut lääkkeet, jotka estävät luuytimen toimintaa tai sädehoitoa, tehostavat vaikutusta ja inhiboivat luuytimen toimintaa additiivisesti. Mahdollinen synergistinen sytotoksinen vaikutus sytarabiinin kanssa samanaikaisesti. Metotreksaatin (intratekaalisesti) samanaikainen käyttö asykloviirin (parenteraalisten) neurologisten häiriöiden kanssa on mahdollista. Yhdessä elävien virusrokotteiden kanssa se voi lisätä rokoteviruksen replikaatioprosessia, lisätä rokotteen sivuvaikutuksia ja vähentää vasta-ainetuotantoa vasteena sekä elävien että inaktivoitujen rokotteiden antamiselle.

yliannos

Oireet: Erityisiä oireita ei ole.

Hoito: kalsiumfolinaatin välitön antaminen metotreksaatin myelotoksisen vaikutuksen neutraloimiseksi (suun kautta, lihakseen tai laskimoon). Kalsiumfolinatan annoksen tulisi olla vähintään yhtä suuri kuin metotreksaatin annos, se on annettava ensimmäisen tunnin kuluessa; seuraavat annokset annetaan tarvittaessa. Ne lisäävät organismin hydratoitumista, alkaloivat virtsan, jotta vältetään lääkkeen ja sen metaboliittien saostuminen virtsateissä.

Antoreitti

Sisäpuolella, parenteraalisesti (v / m, iv, intraarteriaalinen, intratekaalinen) todisteista riippuen.

Varotoimenpiteet aineet Metotreksaatti

Levitä huolellisesti lääkärin valvonnassa. Myrkytysoireiden ajoissa havaitsemiseksi on välttämätöntä seurata perifeerisen veren tilaa (leukosyyttien ja verihiutaleiden lukumäärä: ensin joka toinen päivä, sitten 3–5 päivän välein ensimmäisen kuukauden aikana, sitten kerran 7–10 päivässä, remissiossa - kerran 1-2 päivässä) viikkoa), maksan transaminaasiaktiivisuus, munuaisfunktio, rintakehän fluoroskopia. Metotreksaatin hoito lopetetaan, jos lymfosyyttien määrä veressä on alle 1,5 · 109 / l, neutrofiilien määrä on alle 0,2 · 9 9 / l, verihiutaleiden määrä on alle 75 · 9 9 / l. Kreatiniinitason nostaminen 50% tai enemmän alkuperäisestä sisällöstä edellyttää kreatiniinipuhdistuman toistuvaa mittaamista. Bilirubiinin tason nostaminen vaatii intensiivistä vieroitushoitoa. Luuytimen verenvuototutkimusta suositellaan ennen hoitoa, 1 kerran hoidon aikana ja kurssin lopussa. Metotreksaatin pitoisuus plasmassa määritetään välittömästi infuusion päätyttyä samoin kuin 24, 48 ja 72 tunnin kuluttua (myrkytyksen merkkien havaitsemiseksi, joita kalsiumfolinaatin antaminen lopettaa).

Suurilla ja suurilla annoksilla hoidon aikana on tarpeen seurata virtsan pH-arvoa (reaktion tulisi olla emäksinen antamispäivänä ja seuraavien 2–3 päivän ajan). Tätä varten injektoidaan IV: een seos, jossa on 40 ml 4,2-prosenttista natriumbikarbonaattiliuosta ja 400–800 ml: n natriumkloridin isotonista liuosta päivänä, hoitopäivänä ja seuraavien 2–3 päivän aikana. Hoito metotreksaatilla suurina ja suurina annoksina yhdistetään parannettuun hydraatioon (enintään 2 litraa nestettä päivässä).

Erityistä huomiota on kiinnitettävä tapauksiin, joissa luuytimen hematopoieettinen toiminta vähenee, mikä johtuu sädehoidon, kemoterapian käytöstä tai tiettyjen lääkkeiden pitkäaikaisesta käytöstä (sulfonamidit, amidopiriinijohdannaiset, kloramfenikoli, indometasiini). Tällaisissa tapauksissa yleinen tila pahenee yleensä, mikä on suurin vaara nuorille ja vanhuksille.

Ripulin ja haavaisen stomatiitin kehittymisen myötä metotreksaatin hoito on keskeytettävä, muuten se voi johtaa hemorragisen enteriitin kehittymiseen. Jos on olemassa keuhkomyrkyllisyyden merkkejä (varsinkin kuivaa yskää ilman särmää), metotreksaatin hoitoa suositellaan lopettamaan, koska keuhkoihin saattaa liittyä mahdollisesti peruuttamattomia toksisia vaikutuksia. Varovaisuutta on määrättävä potilaille, joilla on heikentynyt maksan ja / tai munuaisten toiminta (alenna annosta).

Alkoholin ja huumeiden, joilla on hepatotoksisuus, käyttöä on vältettävä niiden käyttö metotreksaatin hoidossa lisää maksavaurion riskiä; pitkä oleskelu auringossa. Yhdistelmähoidossa jokainen lääke tulisi ottaa aikataulun mukaisesti; Kun annos on jäänyt väliin, lääkettä ei oteta, annosta ei kaksinkertaisteta.

Hoidon aikana ei suositella rokotuksia virusrokotteilla, vaan on vältettävä kosketusta poliomyeliittia ja bakteeri-infektioita saaneiden rokotteiden kanssa. Eläviä virusrokotteita ei tulisi käyttää potilailla, joilla on leukemia remissiovaiheessa vähintään 3 kuukautta kemoterapian viimeisen kulun jälkeen. Immunisointi suun kautta annettavalla poliomielisellä rokotteella ihmisille, jotka ovat läheisessä yhteydessä tällaiseen potilaaseen, erityisesti perheenjäseniin, olisi lykättävä.

Merkkejä luuytimen toiminnan sortumisesta, epätavallisesta verenvuodosta tai verenvuodosta, mustasta tarry-ulosteesta, verestä virtsassa tai ulosteessa tai ihon punaisista täplistä vaaditaan välitöntä lääketieteellistä kuulemista.

Huolehdi siitä, etteivät ne vahingossa leikkaudu terävillä esineillä (turvakarvat, sakset), vältä kosketusta urheilusta tai muista tilanteista, joissa voi esiintyä verenvuotoa tai vammoja.

Askites, pleura-eksudaatit, effuusio operatiivisten haavojen alueella lisäävät metotreksaatin kertymistä kudoksiin ja lisäävät sen toimintaa, mikä voi johtaa kehon myrkytykseen.

Hammashoidon on mahdollisuuksien mukaan saatava päätökseen ennen hoidon aloittamista tai lykättävä, kunnes verenkuva normalisoituu (mahdollisesti kasvaa mikrobi-infektioiden riski, hidastaa paranemisprosessia, verenvuotoa). Käytä hoidon aikana varovaisuutta, kun käytät hammasharjoja, hammaslankaa tai hammastikkuja.

Potilailla, joilla on metotreksaatin käytön seurauksena kehittynyt trombosytopenia, on suositeltavaa noudattaa erityisiä varotoimia (laskimonsisäisyyden rajoittaminen, intramuskulaaristen injektioiden epääminen, virtsan, ulosteen ja okkulttisen veren erittyminen; ummetuksen estäminen, kieltäytyminen kuluttamasta asetyylisalisyylihappoa jne. ), ja leukopenia - seuraa tarkoin infektioiden kehittymistä. Potilailla, joilla on neutropenia ja joiden lämpötila on kasvanut, antibioottien käyttö on aloitettava empiirisesti.

Erityiset ohjeet

Metotreksaatti injektiota varten lyofilisoidun jauheen muodossa säilöntäaineen läsnäolon vuoksi ei sovellu intratekaaliseen antamiseen.

Käsittelyä tulee välttää metotreksaatin hoidon aikana ja sen jälkeen (miehille - 3 kuukautta hoidon jälkeen, naisille - vähintään yksi ovulaatiojakso). Metotreksaattihoidon jälkeen suositellaan kalsiumfolinaatin käyttöä suurten annosten toksisten vaikutusten vähentämiseksi.

On tarpeen noudattaa tarvittavia sääntöjä lääkkeen käytöstä ja tuhoamisesta.

Metotreksaatin vaikutusmekanismi

■ Vaikuttaa humoraaliseen ja solujen immuunivasteeseen, estäen T- ja B-lymfosyyttien lisääntymisen.

■ Estää monosyyttien, fibroblastien aktiivisuutta.

■ Vähentää IgG-synteesiä.

■ Tukee makrofagien toimintaa.

■ Vähentää TNF-a: n, IL-1: n, IL-8: n ilmentymistä.

■ Estää dehydrofolaattireduktaasin aktiivisuuden.

■ Indusoi immunokompetenttien solujen apoptoosia.

■ Vähentää matriisimetalloproteinaasien aktiivisuutta.

■ Omistaa suorat ja epäsuorat tulehduskipulääkkeet. Meta-analyysi lumekontrolloitujen tutkimusten tuloksista ja monien MT-käyttöaikojen käytännöstä viittaa siihen, että MT: n tehokkuus monoterapiassa on parempi kuin lumelääke eikä se ole huonompi kuin muut DMARD-lääkkeet ja varhaisen RA: n tehokkuus ei ole heikompi kuin monoterapian teho TNF-estäjillä. MT: n pitkäaikainen hoito edistää vakaan kliinisen vaikutuksen kehittymistä, sekä oireenmukaista (nivelkipujen väheneminen, jäykkyys, toiminnallisen tilan paraneminen) että emäksinen (ruston ja luun tuhoutumisen estäminen). MT: n käyttö pienellä vanhalla RA: lla on tehokkaampaa kuin edistyneessä vaiheessa. RA-potilaat ottavat MT: tä pitkiä aikoja, arviolta monta vuotta, mikä on harvoin nähtävissä muiden DMARD-hoitojen hoidossa. Tällainen pitkäaikainen hoito sallii päivittäisen GKi-tulehduskipulääkkeiden tarpeen vähentämisen, kunnes niiden täydellinen lakkauttaminen tapahtuu. MT mahdollistaa vakaana tai hidastaa nivelen tuhoutumisen etenemistä enemmän kuin parenteraalinen kulta ja atsatiopriini, ja noin samassa määrin kuin leflunomidi tai syklosporiini A. Se yhdistetään muihin DMARD-lääkkeisiin, geenitekniikan biologisiin ja prednisoniin, joiden avulla voit saavuttaa korkeampi suorituskyky samalla turvallisuustasolla. Yhdistelmää sulfasalatsiinin kanssa ei ole osoitettu, koska se ei johda MT- tai sulfasalatsiinin tehokkuuden lisääntymiseen. MT nautitaan, ihon alle ja lihakseen. Vaikka useimmiten otetaan suun kautta, monet suosivat parenteraalista antotapaa, koska tämä lisää lääkkeen farmakologista aktiivisuutta ja haittavaikutusten spektri vähenee. MT: n käyttö alkaa yleensä 7,5 mg: lla viikossa iästä ja comorbid-taudeista riippumatta. Annosta nostetaan vähitellen 2,5 tai 5 mg / viikko. Jos tulehdusaktiivisuutta ei vähennetä, MT: n annosta lisätään 20-25 mg: aan viikossa ja joillakin potilailla 30 mg: aan viikossa. Suurempien MT-annosten (15-25 mg / viikko) käyttö liittyy suurempaan tehokkuuteen ja samalla siedettävyyteen. Hoidon alusta positiivisen vaikutuksen syntymiseen kuluva aika on yleensä 4-6 viikkoa.

Haittavaikutukset hoidon aikana esiintyy joka toinen potilas. Ne johtuvat useista syistä, ja useimmiten ne liittyvät folaattipuutteeseen (gastrointestinaaliset komplikaatiot), ovat adenosiiniriippuvaisia ​​reaktioita (nodulez, neurotoksisuus) tai reaktioita, jotka liittyvät polyglutamiinien metaboloitumiseen (hepatotoksisuus). Mahdolliset idiosynkratiset ja allergiset komplikaatiot (pneumoniitti, makulopapuloosi).

MT: n haittavaikutusten esiintymistiheyteen ja vakavuuteen vaikuttavat tekijät ovat korkea kerta-annos, pitkäaikainen altistus, vanhuus, munuaisten vajaatoiminta, muiden antifolaattien samanaikainen käyttö (Mclnnesetal., 2009) sekä koko annos, antoreitti, lääkkeen antotapa, siirretty sairaudet (hepatiitti, hemosytopenia) ja samanaikaiset sairaudet (alkoholin väärinkäyttö, keuhkojen, maksan, munuaisten vaurioituminen). Samassa suunnitelmassa taustalla olevan taudin (fibrosoiva alveoliitti, maksan fibroosi) sisäelinten patologia, sairastuneiden elinten ja kehon järjestelmien toimintatila (hepatosellulaarinen vajaatoiminta, munuaisten toimintahäiriöt), samanaikainen hoito, yksilöllinen herkkyys (imeytyminen, idiosynkratia, iän vaikutus) ja nosologinen muoto.

Ylemmän ruoansulatuskanavan komplikaatiot (mukosiitti, eroosio-stomatiitti, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, suoliston dyspepsia, melena, maha-suolikanavan limakalvon haavaumat, hemorraginen enterokoliitti) ja hyperfermentemia esiintyvät lääkkeen maksatoksisuuden ilmentymisenä.. MT: n aiheuttama maksafibroosi on harvinaista potilailla, joilla on säännöllinen maksan toksisuuden seuranta. Maksabiopsian osalta se ei ole välttämätön tutkimus MT: n hoitoon. Tällainen tutkimus on suositeltavaa, kun hepatosellulaarinen vajaatoiminta kehittyy MT-hoidon aikana ja sen päättymisen jälkeen.

Yliherkkä keuhkokuume on harvinainen komplikaatio eikä se ole riippuvainen lääkkeen kumulatiivisesta annoksesta, iästä tai antotavasta. Puolet tapauksista esiintyy ensimmäisten 32 hoitoviikon aikana. Tähän komplikaatioon liittyy hengenahdistus ja tuottamaton yskä. Sen kliiniset ilmenemismuodot voidaan poistaa lääkkeen poistamisen ja GK: n nimittämisen avulla. Ennaltaehkäisevät tekijät keuhkokuumeen kehittymiselle ovat vanhuus ja diabetes. Yleensä ei havaita keuhkofibroosin aiheuttamaa pneumoniitin etenemistä.

Hematologisia komplikaatioita (leukopenia, trombosytopenia, megaloblastinen anemia, pancytopenia) esiintyy 3%: lla MT: tä saaneista potilaista. Lääkeaine on mahdollisesti teratogeeninen, joten ehkäisyä on toteutettava sen käytön aikana. Harvinaisempia ovat neuroendokriiniset reaktiot (päänsärky, letargia, kuume, dysmenorrea, kuumat aallot, oligospermia), sekundaarisen (bakteeri-, virus-, sieni-, alkueläin) infektio, allergiset reaktiot (ihon kutina, makulopapulaarinen ihottuma) sekä lisääntynyt hiustenlähtö, akuutti munuaisten vajaatoiminta, atsotemia, brutto hematuria ja toistuva nenän verenvuoto normaaleilla verihiutaleilla.

Haittavaikutusten riskin vähentämiseksi MT-hoidon aikana suositellaan huolellista seurantaa, parenteraalista antamista ja foolihappoa. MT: n käyttö foolihapolla voi vähentää ruoansulatuskanavan, hematologisten sivuvaikutusten kehittymisen ja vakavuuden riskiä sekä estää mukosiitin kehittymistä tai aminotransferaasien lisääntymistä. Foolihappoa määrätään yleensä 1–3 μg / vrk päivinä vapaasti MT: stä. Se vähentää MT: n aktiivisuutta, mutta tämä vaikutus näyttää olevan merkityksetön ja ei olennaisesti vaikuta päälääkkeen tehokkuuteen. Fooliinihappo (leukovoriini) auttaa myös vähentämään folaattia ja on aktiivisempi kuin foolihappo. Se on tarkoitettu potilaille, joilla on akuutti kehittynyt ja voimakas MT-toksisuus.

MT: n hoidossa, kuten muissakin sytotoksisissa lääkkeissä, kehittyy sytotoksisen taudin oireiden kompleksi. Sen tärkeimmät ilmenemismuodot ovat suullinen oireyhtymä, myelosuppressio, hepatiitti, nekroottinen enteropatia, epilointi. Oraalinen oireyhtymä ilmenee suun limakalvon turvotuksena, vähäisenä hyperkeratoosina, haavaisena stomatiittina. Myelosuppressiolla on oltava leukopenia.

Lisäyspäivä: 2015-08-14; Katsottu: 351; TILAUSKIRJA

A. Metotreksaatin vaikutusmekanismi.

Metotreksaatti inhiboi nisäkäs- ja bakteerisoluista eristettyä DHFR: ää,

huolimatta siitä, että yleensä se ei tunkeudu bakteerisoluihin [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Metotreksaatin vaikutus on erittäin spesifinen: se aiheuttaa 50%: n DHFR: n eston pitoisuudella 10_9 M, jossa se ei vaikuta mihinkään muuhun entsyymiin.

Eri tyyppisten dihydrofolaattireduktaasin avulla voidaan katalysoida sekä folaatin että dihydrofolaatin talteenottoa, vaikka dihydrofolaatti reagoi selkärankaisten entsyymien kanssa 4-10 kertaa nopeammin kuin folaatti. Folaatin talteenoton nopeus bakteerien entsyymien avulla on hyvin alhainen [Blakley, 1969].

Metotreksaatilla kiteytyneen dihydrofolaattireduktaasin (DGFR) röntgenanalyysi antoi syvemmän käsityksen tämän inhibiittorin toimintamekanismista ja visualisoi lääkkeen vuorovaikutuksen reseptorin kanssa [Matthews et ai., 1977], myöhemmin Bolin et ai. (1982) käytti laitetta resoluutiolla jopa 0,17 nm. Kaavio entsyymistä DHFR, sen koentsyymi (NADPH) ja metotreksaatti on esitetty kuviossa. 9.4. Siinä kuvattu entsyymi saatiin bakteereista Lactobacillus casei ja samat tekijät ilmoittivat DHFR: stä (kiteytetty metotreksaatilla), joka oli uutettu E. coli -bakteereista. Ne eivät kuitenkaan kiteytyneet metotreksaattia yhdessä DHFR: n kanssa, joka oli uutettu minkä tahansa selkärankaisen elimistöstä.

Metotreksaatti sitoutuu entsyymiin, joka on saatu L. casei: sta, seuraavasti. Entsyymin Asp-26-anioni sitoutuu amidiniumkationiin, joka on muodostettu atomeista N-1 ja 2-NH₂ lääkeaine (pK-arvot)_ja sarakkeessa N-1 olevassa taulukossa. 9,3). Lääkeaineen C-4-atomiin sitoutuneet aminoryhmät muodostavat vetysidoksen karbonyyliryhmien Leu-4 ja Ala-97 kanssa. Glutamiinientsyymin metotreksaatin a-Darboksyyliryhmä muodostaa ionisen sidoksen Arg-57: n päähaaraan. Pteridiinirengas tunkeutuu onteloon, jota rajoittavat Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A ja A1a-97.

para-aminobentsoyylifragmentti sijaitsee viereisessä ontelossa, jota ympäröivät toisaalta lipofiiliset sivuketjut Leu-27 ja Phe-ZO ja toisaalta Phe-49, Pro-50 ja Leu-54.

Koentsyymin NADPH-molekyyli on täysin ulottunut; nikotinimidiosa sijaitsee pteridiinirenkaan 38 vastapäätä

Kuva 9.4. Dngvdrofolatr ductase L. casei: n pteridin sitoutumiskohdan stereogrammi. Inhibiittori metotreksaatti korostetaan lihavoiduilla viivoilla, proteiini on kevyt, NADP-molekyyli (vain osa siitä on esitetty) on pisteviiva; hiiliatomeja kuvataan pieninä ja hapen atomeina suurina kirkkaina piireinä, typpiatomeja mustina ympyröinä; ympyröityneet numerot ovat sidottuja vesimolekyylejä [Bolin et ai., 1982].

asennossa, joka helpottaa hydridionin siirtymistä pyridiinisyklistä pteridiinirenkaan asemassa 6 olevaan hiiliatomiin [Filman et ai., 1982].

Kaavio E. coli -bakteereista saadulle entsyymille on lähes identtinen kuviossa 1 esitetyn kanssa. 9,4 [Bolin et ai., 1982].

Metotreksaatin erottuva piirre on se, että kun se sitoutuu entsyymiin, antimetaboliitin ja luonnollisen substraatin pteridiinientsyymit ovat vastakkain suuntautuneita. Toisin kuin metotreksaatti (katso edellä), dihydrofolaattille on tunnusomaista seuraavat [Bolin et ai., 1982]: N-1-atomi ei ole sitoutunut, 2-NH₂, samoin kuin 0-4, se liittyy vain vesimolekyyleihin, N-3-atomi muodostaa vetysidoksen Asp-26: n kanssa, N-5-atomi ei ole sitoutunut, ja N-8-atomi on sitoutunut Leu-4: ään van der Waalsin voimien avulla. Täten normaalin substraatin pteridiinisykli, toisin kuin metotreksaatti, liittyy entsyymiin paljon heikommaksi. Metaboliitin ja sen antagonistin para-aminobentsoyyli- ja glutamiiniryhmän muodostamat sidokset ovat identtiset. Tämä on juuri syy epätavallisen suurelle metotreksaatin estoindeksille (1:10 000) verrattuna dihydrofoolihappoon.

Uskotaan, että pääasiallinen syy metotreksaatin ja substraatin erilaisiin suuntauksiin sitoutuessaan entsyymiin on molekyylin kaikkein emäksisimmän typpiatomin eri asemissa ja emäksisyydessä (katso taulukko 9.3). Metotreksaatti on lähes sata kertaa vahvempi kuin dihydrofolihappo

Taulukko 9.3. Foolihapon ja sen johdannaisten (tulo) pKa-arvot saatiin: A - käyttämällä spektrofotometriaa, B - käyttämällä 13 C: ssa rikastettuja NMR-näytteitä C-2-atomissa [Roy, 1977; Cocco et ai., 1981]

korvaamalla syklinen amidiryhmä (CO-4 / NH-3) aminoryhmällä. On huomattava, että metotreksaatin kaikkein emäksisin keskus on amidiiniryhmä N '= C2-NH2, joka on konjugaatiossa, kun taas dihydrofolihappomolekyylin kaikkein emäksinen keskus sijaitsee pteridiinin ytimen toisessa kierrossa eikä kosketa mitään vastakkaisesti varautunutta keskusta. entsyymimolekyylit.

Molekyylin metotreksaatin kaikkein emäksisimmän keskipisteen pKa on 5,71 ja siksi vain 2% siitä on kationina pH: ssa 7,3 vedessä (taulukko 17.1). Siksi, vaikka oletettaisiin, että metotreksaattimolekyyli muodostaa vain yhden ioni-dipolisidoksen asparagiinihappomolekyylin kanssa, niin tämä riittää antamaan metotreksaatin suurta kilpailuetua verrattuna dihydrofoolihappoon. On kuitenkin odotettavissa, että vedessä määritetty pKa-arvo on todellakin paljon suurempi lipidien kanssa vuorattujen onteloiden sisällä, mikä täsmälleen vastaa metotreksaattimolekyylin pteridiinirengasta, mutta ei dihydrofolaatin renkaan. Tämä emäksisyyden kasvu johtuu dielektrisen vakion vähenemisestä ja kilpailevien vesimolekyylien puuttumisesta. Oletus, että metotreksaattimolekyylin emäksisyys lisääntyy entsyymiin sitoutumisen yhteydessä, vahvistetaan myös NMR-spektreillä, jotka on otettu metotreksaatille, joka on rikastettu 13 C-isotooppiin (jopa 90%) C-2-atomiin [Cocco et ai., 1981]. On todettu, että C-2-atomin karakterisoitu signaali kationeissa säilyy pH-arvossa 10, kun taas samanlaisissa olosuhteissa foolihapon pää pKa, joka on 2,4, ei muutu. Ei ole tiedossa, mitä tarkalleen tapahtuu dihydrofolihapon kanssa näissä olosuhteissa, koska sen riittämättömän korkea stabiilisuus ei salli oikeiden johtopäätösten tekemistä. (Kaikki tutkimukset suoritettiin DHFR: llä, joka oli saatu Streptococcus faeciumista.)

metotreksaatti

Kauppanimet:

Lisenssitiedot:

Huumeiden käytön turvallisuuden luokka raskauden aikana:

Oikeudellinen asema:

vapautetaan vain lääkärin määräyksellä.

Käyttötapa:

oraalisesti, intratekaalisesti, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, ihonalaisesti.

Farmakokineettiset tiedot:

Metotreksaatti tunnetaan virallisesti nimellä ametopteriini, aineenvaihdunnan estäjä sekä antifolaatti. 2) Käytetään syövän, autoimmuunisairauksien, kohdunulkoisen raskauden hoidossa, ja sitä käytetään myös lääketieteellisten aborttien aikana. Lääkkeen vaikutus perustuu foolihapon aineenvaihdunnan estoon. Metotreksaatti tuli korvaamaan myrkyllisempi aminopretiiniantifolaatti jo 1950-luvulla. Lääkettä syntetisoi intialainen biokemisti Yellapragada Subbaroa ja toi amerikkalaisen lastenlääkäri Sydney Farberin kliiniseen käyttöön. Lääke sisältyy Maailman terveysjärjestön tärkeimpien lääkkeiden luetteloon. 3)

Lääketieteellinen käyttö

kemoterapia

Metotreksaattia luotiin alun perin käytettäväksi kemoterapiassa ja sitä käytetään sitä tähän päivään asti sekä yksinään että yhdessä muiden aineiden kanssa. Se on tehokas hoidettaessa tiettyjä syöpätyyppejä, mukaan lukien rinta-, aivo- ja kaulan syöpä, leukemia, lymfooma, keuhkosyöpä, osteoblastinen sarkooma, virtsarakon syöpä sekä trofoblastisen neoprasionin hoito.

Autoimmuunisairaudet

Metotreksaattia käytetään tiettyjen autoimmuunisairauksien, kuten niveltulehduksen, nuorten dermatomyosiitin, psoriasiksen, psoriaatisen niveltulehduksen, lupuksen, sarkoidoosin, Crohnin taudin, hoitoon (äskettäisten arvioiden mukaan metotreksaatti on harvoin määrätty Crohnin taudille), ekseema ja erilaiset verisuonitulokset. Aluksi metotreksaatti oli suunniteltu käytettäväksi kemoterapiassa (suurina annoksina), mutta pieninä annoksina metotreksaatti on turvallinen ja hyvin siedetty autoimmuunisairauksien hoidossa. Suuren tehonsa vuoksi metotreksaattia käytetään pieninä annoksina laajasti ja se on ensimmäinen reumaattisen niveltulehduksen hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden luettelossa. Lääkkeiden saanti kestää 12 - 52 viikkoa, mutta joskus tämä aika pienenee 16% metotreksaatin käytön aiheuttamien kielteisten vaikutusten vuoksi. Vaikka lääkkeen pieniä annoksia käytetään autoimmuunisairauksien hoitoon, sivuvaikutukset, kuten hiustenlähtö, pahoinvointi, päänsärky ja ihon pigmentti ovat melko todennäköisiä. 4) Kun hoidon kulkua seurataan asianmukaisesti, metotreksaatin ja tulehduskipulääkkeiden yhdistelmä on turvallinen. Useiden tutkimusten ja tutkimusten mukaan useimmat ihmiset, metotreksaatti, kokivat pitempään (jopa vuoden) vähemmän kipua, johtivat aktiivisempaan elämäntapaan, niiden kasvaimet ja nivelet oheni ja sairaus ilmeni paljon vähemmän. Röntgenkuvat osoittivat taudin kehittymisnopeuden heikkenemistä, ja 30 prosentissa tapauksista tauti lopetti etenemisen kokonaan. Ihmiset, jotka käyttävät metotreksaattia nivelreuman hoitojakson aikana, olivat vähemmän alttiita sellaisille sairauksille kuin sydäninfarkti (sydänkohtaus) ja aivohalvaus. Metotreksaattia on käytetty myös multippeliskleroosin hoitoon.

abortti

Metotreksaatti on abortti, jota käytetään usein raskauden lopettamiseen alkuvaiheessa, yleensä yhdistettynä misoprostoliin. Käytetään myös kohdunulkoisen raskauden hoitoon, jos munanjohtoa ei ole rikottu. 5)

nivelrikko

Metotreksaatin anti-inflammatoristen ominaisuuksien takia äskettäin on aloitettu tutkimus nivelrikon hoidosta tämän lääkkeen kanssa. Satunnaistetussa tutkimuksessa analysoitiin metotreksaatin vaikutuksia potilaille, joilla oli oireellinen osteoartriitti, eli kivun vähentäminen ja toiminnan parantaminen. Toinen ryhmä sai lumelääkkeen. Todettiin, että potilailla, joille annettiin metotreksaattia, kipu väheni merkittävästi (visuaalisen analogisen asteikon mukaan) - 66,7: stä 40,5: een (-26,2) 28 viikon jälkeen, lumelääkkeen tapauksessa 66: sta, 5 - 51,7 (-14,8)). Tämän tutkimuksen aikana havaittiin muita parannuksia - toimivuutta, nivelten voimakkuutta ja lääkettä käytettiin myös kipulääkkeenä.

Metotreksaatti: käyttöohjeet

Metotreksaatti otetaan oraalisesti tai injektoidaan (lihakseen, laskimoon, intratekaaliin tai ihon alle). Lääke otetaan suun kautta viikoittain, ei päivittäin, toksisuuden vähentämiseksi. On suositeltavaa tehdä säännöllisesti täydellinen verenkuva, maksan ja kreatiniinitaso. Kreatiniini on mitattava vähintään joka toinen kuukausi.

Metotreksaatti: haittavaikutukset

Useimmiten ilmenevät kielteiset vaikutukset ovat: maksatoksisuus (maksavaurio), haavainen stomatiitti, alhainen valkosolujen määrä ja sen seurauksena alttius infektioille, pahoinvointi, vatsakipu, väsymys, kuume, huimaus, akuutti keuhkokuume, harvoin fibroosi keuhko- ja munuaisten vajaatoiminta. Metotreksaatti on teratogeeninen (haitallinen alkioille) ja on siksi kielletty käytettäväksi raskauden aikana (lääkkeen turvallisuusluokka raskauden aikana on X). Raportoitiin keskushermoston reaktiosta lääkkeeseen, erityisesti intratekaaliseen antamiseen - myelopatiaan ja leukoenkefalopatiaan. Negatiiviset vaikutukset näkyvät myös iholla, varsinkin kun otetaan suuria lääkeannoksia. 6) Metotreksaatin - neurologisten vaurioiden ja muistin menetyksen ottamisen kielteinen vaikutus on vielä selittämätön. Neurotoksisuus voi ilmetä, kun lääke voittaa veri-aivoesteen ja vahingoittaa aivokuoren neuroneja. Syöpäpotilaat, joiden hoitoon kuuluu metotreksaatti, kutsuvat tätä vaikutusta "kemialliseksi sumuiksi".

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Penisilliini voi vähentää metotreksaatin erittymisnopeutta ja siten lisätä toksisuutta. Käytä tarvittaessa näitä kahta lääkettä samanaikaisesti, kehon tilan seurantaa suositellaan. Aminoglykosidit, neomysiini ja paromomysiini vähentävät metotreksaatin imeytymistä maha-suolikanavalla. 7) Probenesidi estää metotreksaatin erittymistä, mikä lisää toksisuutta. Metotreksaatin kanssa kosketuksissa olevat retinoidit ja trimetopriimi lisäävät hepatotoksisuutta ja hematotoksisuutta. Muut immunosuppressantit, kuten syklosporiini, voivat pahentaa metotreksaatin hematologiaa, mikä johtaa myrkyllisyyteen. Tulehduskipulääkkeet ovat myös erittäin haitallisia vuorovaikutuksessa metotreksaatin kanssa. Metotreksaatin hematologinen toksisuus lisääntyi käyttäen typen oksideja. 8) Protonipumpun estäjät, kuten omepratsoli ja antikonvulsantti valproaatti, lisäävät metotreksaatin pitoisuutta veriplasmassa, koska ne sisältävät aineita, kuten sisplatiinia, kolestiramiinia ja dantroleenia. Kofeiini voi antagonisoida metotreksaatin vaikutuksia nivelreumiin antagonisoimalla adenosiinin reseptoreita.

Toimintamekanismit

Foolihapon koentsyymi ja syövän vastainen metotreksaatti ovat rakenteeltaan hyvin samanlaisia. Tämän seurauksena metotreksaatti on monien folaattia hyödyntävien entsyymien kilpaileva inhibiittori. Metotreksaatti vaikuttaa syöpään ja nivelreumaan kahdella eri tavalla. Syövän osalta metotreksaatti estää kilpailevasti dihydrofolaattireduktaasia (DHFR), joka on tetrahydrofolaatin synteesiin osallistuva entsyymi. 9) Metotreksaatin ja DHFR: n läheisyys on sata kertaa suurempi kuin DHFR: n kanssa käytetyn folaatin. DHFR katalysoi dihydrofolaatin konversiota aktiiviseksi tetrahydrofolaatiksi. Foolihappoa tarvitaan DNA-synteesissä tarvittavan tymidiini- nukleosidin de novo-synteesiin. Folaattia tarvitaan puriini- ja pyrimidiinipohjaiseen biosynteesiin, jolloin synteesi estyy. Metotreksaatti inhiboi DNA: n, PHA: n, tymidylaattien ja proteiinien synteesiä. Reumatoidun niveltulehduksen hoidossa DHFR: n estäminen ei ole tärkein mekanismi tämän lisäksi useilla muilla toimilla, nimittäin: puriinien metaboliaan osallistuvien entsyymien inhibointi, mikä johtaa adenosiinin kertymiseen; T-solujen aktivaation inhibitio ja T-solujen solujen välisen adheesiomolekyylin ilmentymisen estäminen; metyylitransferaasiaktiivisuuden estäminen, joka johtaa immuunijärjestelmän toimintaan liittyvien entsyymien aktiivisuuden (de) aktivoitumiseen. 10) Toinen mekanismi on interleukiini-1-beetan sitoutumisen estäminen solupinnan reseptoriinsa.

Historia

Vuonna 1947 Sydney Farberin johtama tutkijaryhmä esitteli aminopteriinia, foolihapon kemiallista analogia, kehittänyt Yellapragad Subbarao, lääke, joka edistää akuutin lymfoblastisen leukemian remissiota lapsilla. Foolihappoanalogien kehittymistä kuumennetaan spekulaatiolla, että foolihappo pahentaa leukemiaa ja että samalla kun vähennetään ruokavalion foolihappopitoisuutta, se voi parantaa potilaiden tilaa; toimintamekanismi tänä aikana oli vielä tuntematon. Myös muita foolihappoanalogeja kehitettiin, ja vuoteen 1950 mennessä leukemian hoitoon ehdotettiin metotreksaattia (sitten nimitystä ametopteriini). Eläimillä tehdyt tutkimukset, joiden tulokset julkaistiin vuonna 1956, osoittivat, että metotreksaanin terapeuttinen indeksi oli korkeampi kuin aminopteriinin, mikä johti aminopteriinin vapautumisen lopettamiseen, joka korvattiin metotreksaatilla. Vuonna 1051 Jane Wright osoitti metotreksaatin käyttöä kiinteille tuumoreille, jolloin vaikutus oli rintasyövän remissio. 11) Wright-ryhmä osoitti ensimmäisenä lääkkeen vaikutusta kiinteisiin kasvaimiin, jotka poikkesivat radikaalisti leukemiasta, joka on luuytimen syöpä. Ming Chiu Lee vuonna 1956 osoitti täydellistä remissiota choriocarcinoma ja chorioadenoma naisilla, ja vuonna 1960, Wright saavutettu remissio fungoidinen mycosis.

metotreksaatti

Toimintamekanismi

Antimetaboliittien ryhmän kasvaimenvastaiset, sytostaattiset lääkeaineet inhiboivat dihydrofolaattireduktaasia, joka osallistuu dihydrofolihapon pelkistämiseen tetrahydrofolihapoksi (purinukleotidien ja niiden johdannaisten synteesille välttämättömän hiilen fragmenttien kantaja). Estää synteesin, DNA: n korjauksen ja solujen mitoosin.

Lisäksi solussa metotreksaatti altistetaan polyglutamyloinnille metaboliittien muodostumisen myötä, jotka ovat tärkeitä metotreksaatin biologisen aktiivisuuden toteuttamisessa. Näillä metaboliiteilla (toisin kuin natiivi natiivi metotreksaatti) on inhiboiva vaikutus paitsi DHF: ään, vaan distaalisiin folaattiriippuvaisiin entsyymeihin, mukaan lukien tymidylaattisyntetaasi, 5-aminoimidatsoli-4-karboksamidoridin nukleotidin (AICAR) transamylaasi. Oletetaan, että tämä antaa meille mahdollisuuden selittää metotreksaatin pienten annosten terapeuttista tehoa, joka ei riitä DHF: n aktiivisuuden täydelliseen tukahduttamiseen. DHF: n inhibitio, joka johtaa DNA-synteesin vähenemiseen, havaitaan pääasiassa ultra- korkeiden annosten antamisessa (> 1000 mg / m2), muodostaa perustan lääkkeiden antiproliferatiiviselle vaikutukselle, joka on tärkeä syövän hoidossa.

Kun käytetään pieniä metotreksaattiannoksia, DHF: n esto on luultavasti vähemmän tärkeä, ja sen kliininen teho liittyy sen glutamiinijohdannaisten toimintaan. Koska metotreksaatin metabolia valmistuu 24 tunnin kuluessa, suurin osa MT: stä, joka otetaan kerran viikossa, on solujen sisällä polyglutamiinijohdannaisten muodossa. Viimeksi mainitut ovat erityisen aktiivisia tymidylaattisyntetaasin ja erityisesti AICAR: n estämisen suhteen, joiden ribosidikomponentilla on kyky inhiboida c-adenosiinimonofosfaatideaminaasia ja S-adenosyylihomokysteiinihydrolaasia. Metotreksaatin aiheuttama AICAR: n solunsisäinen kertyminen johtaa adenosiinin vapautumiseen, mikä puolestaan ​​osoittaa tulehdusta estävää aktiivisuutta. Tämä mahdollistaa metotreksaatin (ainakin silloin, kun sitä käytetään pieninä annoksina), ei antiproliferatiivisena (immunosuppressiivisena) aineena, vaan tulehdusta ehkäisevänä lääkkeenä.

Toinen metotreksaatin vaikutusmekanismi liittyy polyamiinien synteesiin, nimittäin metioniinin intrasellulaarisen regeneroinnin tukahduttamiseen homokysteiinistä, jotka osallistuvat soluvälitteisiin immuunireaktioihin.

farmakokinetiikkaa

Oraalinen imeytyminen riippuu annoksesta: kun otetaan 30 mg / m2, imeytyy hyvin, keskimääräinen biosaatavuus on 50%. Imeytyminen vähenee, kun sitä otetaan yli 80 mg / m2: n annoksilla (mahdollisesti kyllästymisen vuoksi).

Leukemiaa sairastavilla lapsilla imeytyminen vaihtelee välillä 23 - 95%. Cmax on 1–2 tuntia suun kautta ja 30–60 minuuttia lihaksensisäisesti. Ruoka hidastaa imeytymistä ja vähentää Cmax-arvoa. Se liittyy plasman proteiineihin noin 50%. Jakautumistilavuus - 0,18 l / kg.

Kun sitä käytetään terapeuttisina annoksina, antotavasta riippumatta se käytännössä ei tunkeudu BBB: n läpi (intratekaalisen antamisen jälkeen suuret pitoisuudet saavutetaan aivo-selkäydinnesteessä). Läpäisee äidinmaitoon.

Oraalisen antamisen jälkeen se metaboloituu osittain suoliston kasvistosta, pääasiallisesti maksassa (antoreitistä riippumatta), jolloin muodostuu farmakologisesti aktiivinen polyglutamiini, joka estää dihydrofolaattireduktaasin ja tymidiinisynteesin.

T1 / 2 potilailla, jotka saavat alle 30 mg / m2 lääkkeitä alkuvaiheessa, on 2-4 tuntia, ja lopullisessa, pidemmässä, 3-10 tuntia, kun käytetään pieniä annoksia ja 8-15 tuntia - suuria. Kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa molemmat lääkeaineen eliminaation vaiheet voivat pidentyä merkittävästi.

Se erittyy pääosin munuaisten kautta muuttumattomana glomerulaarisen suodatuksen ja tubulaarisen erityksen avulla (laskimoon annosteltuna 80–90% erittyy 24 tunnin kuluessa), jopa 10% erittyy sapeen (myöhemmin imeytyy suolistoon). Potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, vaikea ascites tai transudaatti, erittyminen hidastuu merkittävästi. Kun se otetaan uudelleen käyttöön, se kerääntyy kudoksiin aineenvaihduntatuotteina, se havaitaan solunsisäisesti 7 päivän ajan tai enemmän lääkkeen yhden annoksen jälkeen.

Reumaattista niveltulehdusta sairastavilla potilailla metotreksaatti kertyy voimakkaasti synoviaalisessa kudoksessa, mikä on yksi tärkeimmistä syistä sen korkealle tehokkuudelle tässä sairaudessa. Metotreksaatilla ei ole merkittävää toksista vaikutusta nivelruston soluihin in vitro ja in vivo.

todistus

Vasta

varoitukset

Metotreksaatti on sytotoksinen lääke, joten sitä on käsiteltävä huolellisesti.

Hoidon aikana:
■ myrkytyksen oireiden ajoissa havaitseminen, perifeerisen veren tilan seuranta (leukosyyttien ja verihiutaleiden lukumäärä: ensin joka toinen päivä, sitten 3-5 päivän välein ensimmäisen kuukauden aikana, sitten kerran 7-10 päivänä, remissiossa - kerran 1-2 viikossa ), maksan transaminaasiaktiivisuus, munuaisfunktio, rintakehän fluoroskopia;
■ seurata luuytimen verenvuotoa (ennen hoitoa, 1 kerta hoidon aikana ja kurssin lopussa);
■ jos ripuli ja haavainen stomatiitti kehittyvät, lopeta metotreksaatin hoito johtuen hemorragisen enteriitin suuresta riskistä ja suolen seinämän perforaatiosta (potilaan kuolema on mahdollista);
■ Jätetä aurinkosäteilystä tai UV-lampun väärinkäytöstä (valoherkkyysreaktio on mahdollista);
■ käytä luotettavia ehkäisymenetelmiä (hedelmöitymistä tulisi välttää, kun yksi kumppaneista otti metotreksaattia, miehet - 3 kuukautta hoidon jälkeen, naiset - vähintään yksi ovulaatiokierros);
■ Jätteiden immunisointi (jos lääkäri ei ole hyväksynyt) 3–1 vuoden kuluttua lääkkeen ottamisesta. muut hänen kanssaan asuvat potilaan perheenjäsenet - immuunijärjestelmästä suullisen polio-rokotteen kanssa (vältä kosketusta polio-rokotteen saaneisiin henkilöihin tai käytä suojaava naamio, joka peittää nenän ja suun)
■ otettava huomioon, että maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla T1 / 2-metotreksaattia lisätään ja siksi annoksen pienentäminen on tarpeen;
■ ottaa huomioon, että metotreksaatti voi mahdollisesti johtaa akuutin tai kroonisen maksatoksisuuden oireiden kehittymiseen (mukaan lukien fibroosi ja maksakirroosi). Krooninen maksatoksisuus kehittyy yleensä pitkäaikaisen metotreksaatin käytön jälkeen (yleensä kahden tai useamman vuoden ajan) tai saavutetaan vähintään 1,5 g: n kumulatiivinen kokonaisannos (epäsuotuisa lopputulos on mahdollista). Hepatotoksinen vaikutus voi johtua myös raskaasta samanaikaisesta historiasta (alkoholismi, liikalihavuus, diabetes mellitus) ja vanhuudesta.

Varovaisuutta on määrättävä:
■ dehydratoituna;
■ ruoansulatuskanavan tukkeutumisen, peptisten haavaumien, haavaisen paksusuolen tulehdus;
■ kihti tai munuaiskivet (uraatit) historiassa;
■ aiemmalla säteilyllä tai kemoterapialla,
■ yleinen heikkous;
■ joilla on kohtalainen maksan ja munuaisten vajaatoiminta;
■ ascites, pleuriitti;
■ luuytimen hematopoieesin maltillinen suppressio;
■ keuhkosairaudet;
■ vanhukset;
■ henkilöt, jotka käyttävät alkoholia;
■ diabetes;
■ lihavuuteen;
■ antikoagulanttihoitoa vastaan.

vuorovaikutus

Haittavaikutukset

Annostus ja antaminen

yliannos

Oireet: pahoinvointi, oksentelu, hiustenlähtö, melena, munuaisten vajaatoiminta.

Hoito: leukovoriinin ottaminen mahdollisimman nopeasti annoksena 10 mg / m2 suun kautta tai parenteraalisesti, sitten 10 mg / m2 6 tunnin välein 72 tunnin ajan.

synonyymit

Metotreksaatti, Zexat, metotreksaatti-LENS, metotreksaatti-Ebeve, metotreksaatti injektionesteisiin, metotreksaatti injektionesteisiin 0,005 g, metotreksaatti Lahema, metotreksaattinatrium, metotreksaattipäällysteiset tabletit 0,0025 g, Trixil.