Perinnöllinen sidekudossairaus;

Hieronta

Sidekudoksen perinnölliset sairaudet (sidekudoksen dysplasia - DST) - ryhmä nosologisia muotoja, jotka yhdistävät kollageenin synteesiin ja aineenvaihduntaan liittyviä rakenteellisia proteiini- ja entsyymisysteemihäiriöitä. Näille sairauksille on ominaista suuri esiintymistiheys pediatrisissa käytännöissä, leesioiden polyorganismi, selvä kliininen polymorfismi, diagnoosin ja hoidon vaikeus. Termi "dysplasia" tarkoittaa elinten ja kudosten muodostumisen loukkaamista alkion ja postnataalisen jakson aikana.

Kaikki sidekudoksen perinnölliset tai synnynnäiset sairaudet voidaan jakaa erilaistuneeseen sidekudoksen dysplasiaan, jolla on tietyntyyppinen perintö ja esitetty ilmeinen kliininen kuva (Marfan, Ehlers-Danlosin oireyhtymät, epätäydellinen osteogeneesi, chondro-dysplasian tyypit) ja eriytyneen sidekudoksen dysplasia (NDST), mukaan lukien monia oireyhtymiä ilman selkeitä oireita.

Vaikka monogeenisten sidekudosvikojen populaatiotaajuus on suhteellisen pieni, NDST on erittäin yleinen, niitä ei voida määrittää ainoastaan geneettisesti, vaan myös kehittyä erilaisten ympäristövaikutusten vuoksi. Vakavien, kliinisesti merkittävien lisäksi on hyvänlaatuisia muotoja. Sidekudoksen soluelementtejä ovat fibroblastit ja niiden lajikkeet (osteoblastit, kondrosyytit, odontoblastit, keratoblastit), makrofagit (histiosyytit) ja mastosolut (labrocytes). Solunulkoista matriisia edustaa 3 erilaista kuitua: kollageeni, reticular ja elastic. Sidekudos suorittaa viisi toimintoa: biomekaaninen (tukikehys), troofinen (aineenvaihdunta), esto (suojaava), muovi (reparatiivinen) ja morfogeneettinen (rakenteellinen-koulutus).

Koska sidekudos on noin 50% ruumiinpainosta ja se on läsnä kaikissa elimissä ja järjestelmissä, DST on yleisempää, harvemmin paikallista, ja sillä on pääasiallinen vahinko elimille ja järjestelmille. Eri geenien vikojen aiheuttama sidekudoksen perinnöllisissä sairauksissa on havaittu samanlainen kliininen kuva,

sen seurauksena glykosaminoglykaanien ja oksi-proliinin häviämisestä johtuvat rakenteelliset muutokset, kudos menettää vahvuutensa ja joustavuutensa. Fenotygiset ja elinilmiöt riippuvat siitä, mikä kudos vaikuttaa enemmän - tiheä tai mureneva. Geneettisesti määriteltyjä piirteitä (mahdollisesti yhden geenin ohjaamia) kutsutaan feeneiksi. Kaikki DST: n kliiniset oireet voidaan jakaa kolmeen ryhmään alkion organisoinnin mukaan: meso-, ekto- ja endodermiset anomaliat. Mesodermiset anomaliat (tiheän muodostuneen sidekudoksen vaurioituminen) ilmenevät luuston muutoksina ja sisältävät asteenisen fysiikan, dolichostenoosin, araknodaktisen, rintakehän epämuodostuman, selkärangan ja kallon, litteät jalat, goottilainen maku, nivelten hypermobiliteetti. Ihon vaihtelut (harvennus, hyperelastisuus), lihas- ja rasva-hypoplasia, näön elinten patologia, hermosto ja sydän- ja verisuonitaudit (sydänvirheet, prolapsit, suurten astioiden läpimitan nousu) ja hengityselimet, munuaiset ovat tyypillisiä irrallisten kudosten ensisijaisen vaurion muunnoksille. Sidekudossairaudet ovat monien kromosomi- ja monogeenisten sairauksien (Downin oireyhtymä, Aarskog-Scottin oireyhtymät, mukopolysakkaridoosit jne.) Mukana.

DST on kudosrakenteen poikkeavuus, joka ilmenee eräiden kollageenityyppien sisällön vähenemisenä tai niiden suhteen rikkomisena, mikä johtaa monien elinten ja järjestelmien sidekudoksen voimakkuuden vähenemiseen. Kollageeniketjun pidentyminen (insertio), lyhentäminen (poistaminen) ja erilaiset piste- mutaatiot aiheuttavat heikentynyttä silloittumista kollageenimolekyylissä, sen lämpöstabiilisuuden vähenemistä, hitaampaa muodostumista, muutosta post-translaatiomuutoksissa ja solunsisäisen hajoamisen lisääntymistä.

Sidekudoksen perinnölliset sairaudet (sidekudoksen dysplasia)

Kehon sidekudos suorittaa suuren määrän toimintoja - immuunivasteen tukemista, muotoilua, vaihtoa, säätelyä ja ovat osa lähes kaikkia elimiä ja järjestelmiä. Siksi sidekudoksen rakenteen ja toiminnan perinnölliset häiriöt ilmenevät harvoin eristyneenä häiriönä. Useimmissa tapauksissa tällaisten häiriöiden aiheuttaja on sidekudoksen (kollageenit, elastiinit, tenasiinit, fibrilliinit) tai niiden säätelyaineiden rakenteellisia proteiineja koodaavien geenien mutaatiot. Näiden proteiinien rakenteellinen tai toiminnallinen puutos voi johtaa sidekudoksen synteesin, rakenteen, elastisten ominaisuuksien, päivitysnopeuden ja muiden ominaisuuksien heikentymiseen.

Miten DST toimii?

Sidekudoksen perinnöllisten sairauksien yleiset oireet

Oireiden vakavuus DST: ssä on hyvin vaihteleva, aina vähäisessä määrin lisääntyneestä ihon joustavuudesta ja nivelten hypermobiliteetista vakaviin häiriöihin, jotka voivat aiheuttaa vakavan uhan elämälle. Potilaita, joilla on näitä sairauksia, tarkkaillaan pitkään eri erikoisalojen lääkäreissä, mutta DST-ryhmän sairaudet on diagnosoitu ajoissa aina. Sairauksien moninaisuus ja kesto vähentävät merkittävästi potilaiden elämänlaatua. Oikean diagnoosin määrittäminen potilaille, joilla on DST, antaa mahdollisuuden kehittää kattava hoito-, kuntoutus- ja ehkäisymisohjelma tiettyjen komplikaatioiden hoitamiseksi.

Miksi tarvitset geneettisen asiantuntijan kuulemista?

On tärkeää muistaa, että lääketieteellistä geneettistä neuvontaa suositellaan perheille, joissa on tai oli DST-tapauksia.

Ulkonäköominaisuuksien ja useiden kroonisten sairauksien yhdistelmä voi olla yhden patologisen prosessin ilmentymiä. Geneettikko voi havaita perinnöllisen sairauden läsnäolon, määrittää perintötyypin, arvioida jälkeläisten riskin.
Potilaille, joilla on sidekudoksen dysplasiaa sairastavia sairauksia, voidaan kehittää yksilöllinen mahdollisten komplikaatioiden dynaamisen havainnoinnin, kuntoutuksen ja ehkäisyn ohjelma ottaen huomioon kliiniset piirteet ja perheen historia.

Sidekudoksen perinnöllisten sairauksien ryhmän yleisimmät sairaudet:

Marfanin oireyhtymä
MASS-fenotyyppi
Ehlers-Danlosin oireyhtymä
Stickler-oireyhtymä
Lewis-Dietzin oireyhtymä (Loeys-Dietz)
Beals-oireyhtymä (synnynnäinen kontraktio arachnodactyly)
Aortan tai suurten valtimoiden perheen aneurysma
Valtimoiden perhesairaus
Epätäydellinen osteogeneesi
Alportin oireyhtymä
chondrodystrophy
Elastinen pseudoksantomi (Pseudoxanthoma elasticum)
Hyvänlaatuisen yhteisen hypermobilityn oireyhtymä

Perinnöllinen sidekudossairaus

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Perinnölliset sidekudosairaudet ovat yleisimpiä geneettisiä oireyhtymiä. Näitä ovat useimmiten osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlos ja Marfanin oireyhtymät.

Näiden oireyhtymien luokittelu perustuu yleensä McKusickin tuloksiin, jotka analysoivat suurten potilaiden merkkejä, oireita ja morfologisia muutoksia. Luokittelua vaikeuttaa kuitenkin näiden oireyhtymien heterogeenisyys. Joissakin perheissä olevilla potilailla ei ole esimerkiksi yhtä tai useampaa kardinaalista merkkiä. Muissa perheissä tunnistetaan kaksi tai kolme eri oireyhtymää sairastavia potilaita. Heterogeenisyyttä löytyy myös saman perheen jäsenistä. Esimerkiksi joissakin perheessä olevissa potilailla Ehlers-Danlosin oireyhtymälle ominainen nivelten siirtyminen määritetään muissa, epätäydelliseen osteogeneesiin tyypillisten luiden hauraus, ja kolmannessa samassa geenivikassa, oireet puuttuvat kokonaan. Näiden vaikeuksien vuoksi kliinisiin tietoihin perustuva luokitus on lopulta korvattava luokittelulla, joka perustuu yksittäisten geenien molekyylivikojen analyysin tuloksiin.

Sidekudoksen organisaatio ja kemiallinen koostumus. Sidekudoksessa (tai kudoksissa) on melko epämääräinen määritelmä: solunulkoiset komponentit, jotka toimivat tukena ja sitovat yhteen soluja, elimiä ja kudoksia. Sidekudokset sisältävät pääasiassa luita, ihoa, jänteitä, nivelsiteitä ja rustoa. Niihin kuuluvat sellaiset verisuonet ja synoviaalitilat sekä nesteet. Itse asiassa sidekudos on osa kaikkia elimiä ja kudoksia kalvojen ja väliseinien muodossa.

Sidekudokset sisältävät suuria määriä nestettä verisuodoksen muodossa, joka sisältää lähes puolet kehon albumiinista. Useimmat sidekudokset täytetään tai niitä ympäröivät fibrillit tai kollageenikuidut sisältävät proteoglykaaneja.

Sidekudoksen erot johtuvat jossain määrin kollageenifibrillien koon ja suunnan pienestä vaihtelusta. Jännityksissä ne kerätään paksuihin rinnakkaisiin tufteihin, ja ihossa on vähemmän tilausta. Luuissa fibrillit on järjestetty tiukasti Haversian kanavien ympärille, ja tämän arkkitehtuurin jäykkyys on hydroksiapatiitilla. Jänteiden, ihon ja luiden pääkollageeni (kollageeni tyyppi I) koostuu kahdesta polypeptidiketjusta, eri rakenteellisten geenien tuotteista. Erot lueteltujen kudosten välillä liittyvät suurelta osin tyypin I kollageenin rakenteellisten geenien erilaiseen ilmentymiseen, ts. Syntetisoidun kollageenin erilaisiin määriin, muodostuneiden fibriilien paksuuteen ja pituuteen ja niiden sijaintiin.

Jotkin sidekudosten väliset erot johtuvat kudos- tai elinkohtaisista geenituotteista. Luut sisältävät proteiineja, joilla on tärkeä rooli kollageenin, aortanelastiinin ja siihen liittyvän mikrofibrillaariproteiinin, useiden kollageenityyppien ja muiden komponenttien mineralisaatiossa. Kaikkien epiteelisolujen ja endoteelisolujen alla oleva pohjakalvo sisältää tyypin IV kollageenia ja muita kudoskohtaisia makromolekyylejä, kun taas iho ja muut sidekudokset sisältävät pieniä määriä erityisiä kollageenityyppejä.

Proteoglykaanirakenteita ei ymmärretä hyvin. Noin viisi proteiinisydää on muodostettu ja yksi tyyppi mukopolysakkarideja tai useita on kiinnitetty kuhunkin. Ihon ja jänteiden tärkeimpiin mukopolysakkarideihin kuuluvat dermataanisulfaatti ja kondroitiin-4-sulfaatti, aortta - kondroitiin-4-sulfaatti ja dermataanisulfaatti, rusto - kondroitiin-4-sulfaatti, kondroitiin-6-sulfaatti ja kerataanisulfaatti. Pohjakalvo sisältää heparaanisulfaattia.

Sidekudoksen biosynteesi. Sidekudoksen synteesi on molekulaaristen alayksikköjen itsekokoonpano, jolla on tarkat mitat, muoto ja pinnan ominaisuudet. Kollageenimolekyyli on pitkä ohut sauva, joka koostuu kolmesta a-polypeptidiketjusta, jotka on kierretty jäykkään köysimäiseen rakenteeseen. Kukin a-ketju koostuu yksinkertaisista toistuvista aminohapposekvensseistä, joissa jokainen kolmas jäännös edustaa glysiiniä (Gly). Koska kukin a-ketju sisältää noin 1000 aminohappotähdettä, sen aminohapposekvenssi voidaan nimetä (-Gly-X-Y-) zzziksi, jossa X ja Y ovat mitä tahansa aminohappoja paitsi glysiini. Se, että jokainen kolmas jäännös on glysiini (pienin aminohappo), on erittäin tärkeä, koska sen täytyy päästä steerisesti rajalliseen tilaan, jossa kaikki kolmikerroksen kaikki säikeet yhtyvät. Kaksi tyypin I kollageenin a-ketjua ovat samat ja niitä kutsutaan 1 (1): ksi. Kolmannessa on hieman erilainen aminohapposekvenssi ja sitä kutsutaan 2 (1): ksi. Jotkut kollageenityypit koostuvat kolmesta identtisestä a-ketjusta. Ne a-ketjujen osat, joissa X: n sijasta on proliini tai Y-hydroksiproliinin sijasta, jäykistävät koko kollageenimolekyyliä ja pitävät sitä kolminkertaisen heliksin muodossa. Hydrofobisilla ja varautuneilla aminohapoilla asemissa X ja Y on molekyylin pinnalla olevien klustereiden muoto ja määritetään tapa, jolla yksi kollageenimolekyyli sitoutuu spontaanisti muihin, muodostaen kullekin kollageenifibrillille tyypillisiä lieriömäisiä muotoja.

Jos kollageenimolekyylin rakenne ja toiminta on melko yksinkertainen, sen synteesi on hyvin monimutkainen. Proteiini syntetisoidaan esiasteen muodossa, jota kutsutaan prokollageeniksi, jonka massa on noin 1,5 kertaa kollageenimolekyylin massa. Tämä ero johtuu ylimääräisten aminohapposekvenssien läsnäolosta prokollageenissä sekä N: ssä että C-päässä. Kollageenifilamenttien muodostamiseksi on välttämätöntä, että spesifinen N-proteinaasi, joka pilkkoo N-terminaaliset propeptidit, ja spesifinen C-proteinaasi, joka katkaisee C-terminaaliset propeptidit. Kun kollageenin pro-a-ketjut kootaan ribosomeihin, nämä ketjut tunkeutuvat karkean endoplasmisen reticulumin säiliöihin. N-terminaalin hydrofobiset "signaalipeptidit" pilkotaan pois, ja useita muita translaation jälkeisiä reaktioita alkaa. Proliinin jäännökset asemassa Y spesifisen hydroksylaasin vaikutuksesta, joka vaatii askorbiinihappoa, muunnetaan hydroksiproliiniksi. Toinen hydroksylaasi askorbiinihapon läsnä ollessa samoin hydroksyloi lysiinitähteitä asemassa Y. Askorbiinihapon tarve molempien hydroksilasien toimintaan selittää luultavasti, miksi haavat eivät paranna skorbuudilla. Monet hydroksilysiinitähteet muuttuvat edelleen, galaktoosin tai galaktoosin ja glukoosin glykosylaatio. Suuri, mannoosirikas oligosakkaridi liittyy kunkin ketjun C-terminaalisiin propeptideihin. C-terminaaliset propeptidit lähestyvät toisiaan, ja niiden välissä muodostuu disulfidisidoksia. Kun kukin pro-a-ketju sisältää noin 100 hydroproliinitähteitä, proteiini spontaanisti taittuu, jolloin saadaan kolminkertainen helix-konformaatio. Käpristynyt proteiini muunnetaan kollageeniksi N- ja C-proteinaasien vaikutuksesta.

Kollageenimolekyylin itsekokoonpanolla muodostetuilla fibrilleillä on suuri vetolujuus, ja tämä lujuus kasvaa edelleen ristireaktioiden johdosta, kun naapurimolekyylien a-ketjujen välillä muodostuu kovalenttisia sidoksia. Ristisilloituksen ensimmäinen vaihe on aminoryhmien hapettuminen lysiini- ja hydroksilysiinitähteiden lysiinioksidaasin entsyymillä aldehydien muodostumisen avulla; jälkimmäinen muodostaa vahvoja kovalenttisia sidoksia toistensa kanssa.

Kollageenifibrillit ja kuidut kaikissa kudoksissa, lukuun ottamatta luukudosta, ovat stabiileja lähes koko eliniän ajan ja hajoavat vain silloin, kun kudokset ovat paastoamassa tai tyhjentyneet. Kuitenkin fibroblastit, synoviaaliset ja muut solut kykenevät tuottamaan kollagenaaseja, jotka pilkkovat kollageenimolekyyliä noin 3/4 molekyylin pituudesta N-päässä, ja siten laukaisee kollageenifibrillien ja kuitujen tuhoutumisen muilla proteinaaseilla. Luuissa kuitenkin esiintyy jatkuvasti kollageenifibrillien tuhoutumista ja synteesiä, mikä on välttämätön edellytys luun uudelleenmuodostukselle. Siten kollageenifibrillien kokoaminen ja säilyttäminen kudoksissa edellyttää useiden sellaisten geenien koordinoitua ilmentymistä, joiden tuotteet ovat välttämättömiä näiden fibrillien posttranslationaaliseen muodostumiseen tai osallistuvat kollageenin metaboliaan.

Tyypin I kollageenifibrillien kokoonpano on samanlainen kuin tyypin II kollageenifibrillien kokoonpano rustossa ja tyypin III kollageenissa aortassa ja ihossa. Muodostettaessa ei-fibrillaarisia kollageeneja, kuten tyyppi IV, emäksisissä kalvoissa ei ole jakautumista pallomaisia domeeneja molekyylien päissä. Nämä domeenit ovat mukana monomeerien itsekokoonpanossa tiheissä verkoissa. Elastiinikuidut pakataan samalla tavalla. Elastiinimonomeeri on kuitenkin yksi ainoa polypeptidiketju, jolla ei ole selkeää kolmiulotteista rakennetta, itsensä muodostavat amorfiset elastiset kuidut.

Proteoglykaanien synteesi on samanlainen kuin kollageenin synteesi, koska se alkaa polypeptidiketjun kokoonpanosta, jota kutsutaan proteiinisydämeksi. Karkean endoplasmisen reticulumin säiliöissä proteiinisydämiä modifioidaan kiinnittämällä sokereiden ja sulfaatin jäännöksiä, jotka muodostavat suuria mukopolysakkaridisivuketjuja. Ekstrasellulaariseen tilaan erittymisen jälkeen proteiinisydän, jossa on mukopolysakkaridisivuketjuja, sitoutuu sitoutuvaan proteiiniin ja sitten pitkäketjuiseen hyaluronihappoon, muodostaen kypsä proteoglykaanin, jonka suhteellinen molekyylipaino on useita miljoonia.

Luun rakentaminen noudattaa samoja periaatteita kuin muiden sidekudosten kokoonpano. Ensimmäinen vaihe koostuu osteoidikudoksen kerrostumisesta, joka koostuu pääasiassa tyypin I kollageenista. Lisäksi "osteoidikudoksen mineralisoitumista ei vielä ole täysin ymmärretty; Spesifiset proteiinit, kuten osteonektiini, sitoutuvat kollageenifibrillien spesifisiin alueisiin ja kelatoivat sitten kalsiumia, jolloin alkaa mineralisaatio.

Merkitys perinnöllisistä sairauksista. Tietojemme sidekudosten kemiasta ja biokemiallisuudesta ei ole tarpeeksi täydellinen, mutta kuitenkin voimme ymmärtää joitakin näiden kudosten perinnöllisten sairauksien kliinisiä piirteitä. Esimerkiksi on selvää, miksi monilla näistä sairauksista on systeemisiä ilmenemismuotoja. Koska kaikki tyypin I kollageeni syntetisoidaan samoilla kahdella rakenteellisella geenillä, kaikki näiden geenien mutaatiot on ilmaistava kaikissa I-tyypin kollageenia sisältävissä kudoksissa. Kudoksen tai elimen spesifisyys voidaan selittää kahdella tavalla. Yksi mekanismeista voi olla, että tauti aiheutuu geenin mutaatiosta, joka ekspressoituu vain yhdessä tai kahdessa sidekudoksessa. Esimerkiksi potilailla, joilla on Ehlers-Danlos-oireyhtymä tyyppi IV, esiintyy prokollageenityypin III geenien mutaatioita, ja sen ilmenemismuodot rajoittuvat ihon, aortan ja suolen muutoksiin, toisin sanoen kudoksiin, jotka ovat rikas tyypin III kollageenissa. Toinen syy kudosten spesifisyyden syy on hienompi. Kollageenimolekyylien eri osat suorittavat erilaisia biologisia toimintoja. Jos siis puhumme tyypin I kollageenista, niin N-terminaalinen propeptidilohko on välttämätön suurten kollageenifibrillien ja kuitujen kokoonpanossa nipuissa ja jänteissä. N-propeptidien epätäydellisen katkaisun tapauksessa proteiini muodostaa ohuita fibrillejä. Näin ollen potilaiden, joilla on tällaisia prokollageenityypin I geenien mutaatioita, jotka häiritsevät N-propeptidien tehokasta eliminaatiota, tulisi kärsiä pääasiassa reisiluun ja muiden suurten nivelten siirtymisestä. Niillä on harvoin murtumia, koska tyypin I kollageenin paksujen fibrillien muodostuminen näyttää olevan vähemmän tärkeää normaalille luun toiminnalle kuin nivelreiteiden normaaleille toiminnoille. Päinvastoin, potilailla, joilla on mutaatioita, jotka vaikuttavat tyypin I molekyylin muiden osien rakenteeseen, luun patologia voi olla vallitseva.

Nykyaikaiset tiedot matriisin kemiallisuudesta antavat meille mahdollisuuden ymmärtää oireiden heterogeenisyyden syitä potilailla, joilla on samat geenivirheet. Kollageenigeenin tai proteoglykaanin ilmentyminen riippuu näiden yhdisteiden translaation jälkeiseen modifiointiin osallistuvien entsyymigeenien koordinoidusta ilmentymisestä samoin kuin samojen matriisin muiden komponenttien geenien ilmentymisestä. Tässä suhteessa tämän mutaation lopullinen vaikutus sellaisen monimutkaisen rakenteen funktionaalisiin ominaisuuksiin kuin luu tai suuri verisuonen riippuu erilaisten yksilöiden "geneettisen taustan" eroista, nimittäin eroista muiden geenien suuren perheen ilmentymisessä, joiden tuotteet vaikuttavat samaan rakennetta. Taudin kliiniset ilmenemismuodot riippuvat muista tekijöistä, jotka vaikuttavat sidekudokseen, kuten fyysinen rasitus, vammat, ravitsemus ja hormonaaliset poikkeavuudet. Näin ollen on olemassa laaja perusta kliinisten ilmenemismuotojen vaihtelevuudelle potilailla, joilla on sama vika.

Molekyylivirheiden havaitseminen. Jotta voitaisiin tunnistaa molekyylivirhe potilaalla, jolla on perinnöllinen sidekudossairaus, tarvitaan suuria ponnisteluja. Yksi syy tähän on se, että kahdella etuyhteydettömällä potilaalla, jopa samanlaisilla kliinisillä oireilla, molekyylivirheet ovat erilaisia. Toinen syy on se, että sidekudoksen proteiinit ja proteoglykaanit ovat suuria molekyylejä, joita on vaikea kääntää liuokseksi ja saada puhtaassa muodossa. Lisäksi potilailla, joilla on vika, synteesi määrittää epänormaalin, nopeasti hajoavan proteiinin synteesin. Siksi analysoitaessa kudoksia on vaikea määrittää, mikä tietty geenituote on epänormaali. Kolmas syy on matriisikomponenttien geenien suuri koko. Tyypin I prokollageenin tapauksessa pro-al (1) -ketju geeni koostuu 18 000 emäsparista ja pro-a2 (1) -ketju geeni 38 000 parista. Kullakin näistä geeneistä on noin 50 eksonia, joista suurin osa on rakenteeltaan samanlaisia. Tällä hetkellä saatavilla olevan rekombinantti-DNA-tekniikan avulla yhden tai useamman emäksen mutaation sijainti on uskomattoman vaikea tehtävä. Uudet menetelmät voittavat kuitenkin todennäköisesti suurimman osan näistä ongelmista.

Sidekudoksen perinnölliset sairaudet

Sidekudoksen perinnölliset sairaudet (sidekudoksen dysplasia, DST) on ryhmä nosologisia muotoja, jotka yhdistävät sitoutumisen entsyymijärjestelmien ja sidekudoksen rakenteellisten proteiinien patogeneesiin, pääasiassa kollageenin synteesiin ja metaboliaan.

Kaikki sidekudoksen perinnölliset tai synnynnäiset sairaudet voidaan jakaa erilaistuneeseen sidekudoksen dysplasiaan, jolla on tietyntyyppinen perintö ja jotka osoittavat ilmeisiä kliinisiä oireita (Marfan, Ehlers-Danlosin oireyhtymät, Alport (ks. 15 luku), epätäydellinen osteogeneesi, chondro-dysplasia-lajikkeet) ja eriytymätön sidekudoksen dysplasia (NDCT), joka sisältää monia vaihtoehtoja ilman selkeästi määriteltyjä oireita. Termi "dysplasia" tarkoittaa elinten ja kudosten muodostumisen loukkaamista alkion ja postnataalisen jakson aikana. Koska sidekudos on noin 50% ruumiinpainosta, DST on usein yleisempää, harvemmin paikallista, ja sillä on pääasiallinen vahinko elimille ja järjestelmille.

Eri geenien puutteesta johtuvissa sidekudoksen perinnöllisissä sairauksissa esiintyy samankaltaisia kliinisiä oireita, jotka johtuvat glykosaminoglykaanien ja hydroksiproliinin häviämisestä, minkä seurauksena hyaluronihapon pitoisuus sidekudoksessa pienenee, se menettää vahvuutensa ja joustavuutensa. Fenotyyppiset ja elinilmiöt riippuvat siitä, mikä kudos on enemmän vaikuttava - tiheä tai löysä.

Tiheän, muodostuneen sidekudoksen vaurioituminen ilmenee luurakenteen rakenteessa ja sisältää asteenisen kehon, dysheostomin, arachnodactylyn, rintakehän ja selkärangan muodonmuutoksen sekä tasaiset jalat. Vaihtoehdoilla, joilla on pääasiallinen vaurio löysälle kudokselle, on tunnusomaista ihon muutokset (harvennus, hyperelastisuus), lihasmassan väheneminen, näön elinten patologia, hermosto, sydän- ja verisuoni- ja hengityselimet, munuaiset, heikentynyt kudoksen korjaus.

Etiologista hoitoa ei pääsääntöisesti kehitetä. Hoidon periaatteet ovat samankaltaisia ja niiden tarkoituksena on parantaa sidekudoksen aineenvaihduntaa.

Perinnöllinen sidekudossairaus. Marfanin tauti, mukopolysakkaridoosit, genotyyppi.

Perinnöllinen sidekudoksen dysplasia on monogeenisten sairauksien heterogeeninen ryhmä, joka johtuu mutaatioiden esiintymisestä solunulkoisten matriisiproteiinien tai niiden biosynteesin entsyymien geeneissä, sekä geeneissä, jotka liittyvät sidekudoksen morfogeneesin säätelyyn. Monet näistä taudeista periytyvät autosomaalisesti hallitsevalla tavalla. Useimmille niistä on tunnusomaista pleiotropismi eli useiden järjestelmien, kudosten tai elinten osallistuminen patologiseen prosessiin.

Marfanin tauti. Tämä on perinnöllinen sairaus, jolle on ominaista sidekudoksen vaurioituminen. Tässä taudissa kehityshäiriö vaikuttaa tuki- ja liikuntaelimistöön, näköelimiin, keuhkoihin ja verenkiertoelimiin. Tämän taudin komplikaatioiden riski riippuu siitä, kuinka vakavia poikkeavuuksia esiintyy. Tärkein vaara on aortan äkillinen repeämä, joka voi nopeasti johtaa kuolemaan. Aortan repeämä on todennäköisempää aktiivisen harjoituksen aikana.

Marfan-oireyhtymän kehittymisen syy on muutos sidekudosta vastaavassa geenissä. Eri potilaiden viallinen geeni ilmenee eri tavoin ja vaihtelevasti. Geenimutaatio voi tapahtua seuraavista syistä:

peri taudin vanhemmalta;

mutaatio voi esiintyä munan lannoituksen aikana;

spontaani geenin muodonmuutos on mahdollista (noin 25% tapauksista);

tulevan isän iän lisääntyminen (yli 35 vuotta) lisää todennäköisyyttä saada lapsi Marfanin oireyhtymällä.

Marfan-oireyhtymän kliiniset ilmenemismuodot vaihtelevat. Oireet voivat olla joko lieviä tai jopa pois käytöstä. Oireet ilmenevät lähinnä henkilön iän myötä. Marfan-oireyhtymän merkit ovat seuraavat.

1. Luuranko. Marfan-oireyhtymän diagnoosin merkittävimmät oireet ovat tuki- ja liikuntaelimistön kehittymisen häiriöt. Henkilö on pitkä (kehon luiden, jalkojen ja käsien, sormien pitkänomainen muoto voi olla suhteettoman pitkä) ja ohut. Henkilöllä on yleensä pitkä kapea kasvot. Rintalastan muutokset - rinta voi ulottua tai siksakilla. Voi olla myös skolioosi ja litteät jalat.

2. Silmät. Useimmissa tapauksissa silmän linssi on siirretty. Offset voi olla sekä minimaalinen että lausuttava. Kompleksina - mahdollinen verkkokalvon irtoaminen. Hyvin suuri määrä potilaita on likinäköisiä.

3. Sydän- ja verisuonijärjestelmä. Jos sidekudoksessa on vika, aortan seinämä heikkenee ja voi venytellä, mikä voi johtaa aneurysmaan (ulkonema verisuonen seinään). Joskus tapahtuu aortan leikkausta, ja sitten veren vuotoja seinän kerrosten välillä. Myös Marfanin oireyhtymässä voi esiintyä sydämen venttiilien vikoja. Aortta (joka sijaitsee sydämen ulostulossa aortan suuntaan) ja mitraali (vasen atriumin ja vasemman kammion välissä) venttiilit voivat vuotaa verta, on mahdollista kääntää venttiilit takaisin.

4. Keskushermosto. Marfanin oireyhtymässä dura mater on heikentynyt ja vedetty ulos. Itse dura mater on aivoja ja selkäydintä ympäröivä kalvo, jota edustaa sidekudos. Tätä dura materin heikentymisprosessia kutsutaan dural ectasiaksi. Tällaiset hermoston häiriöt voivat johtaa epämukavuuteen, mutta myös vatsakipuun tai jalkojen kipuun.

5. Iho. Periaatteessa potilaat venyttävät ihoa lisäämättä painoa. Tämä merkki voi näkyä missä tahansa iässä. On olemassa vaara, että kipu on vatsaontelossa tai vatsassa.

6. Keuhkojärjestelmä. Potilailla, joilla on Marfan-oireyhtymä, spontaani pneumothorax on mahdollinen - kun nesteetäytteiset kystat repeytyvät keuhkoihin.

Hoito, pääasiassa oireenmukaista, pyrkii lievittämään taudin ilmenemismuotoja. On mahdotonta parantaa tautia, joten potilaat vapautuvat oireistaan. Selkärangan, jalkojen ja rintakehän merkittävissä puutteissa suoritetaan joukko monimutkaisia vaiheittaisia toimia.

Taudin ennuste liittyy sydän- ja verisuonisairauksien vakavuuteen. On lisättävä, että aortan vajaatoiminnan muodostuminen voi tapahtua yli 50-80-vuotiailla potilailla. Joskus muodostuu subakuutti bakteeri-endokardiitti.

Mukopolysakkaridoosit ovat sidekudoksen perinnöllisiä sairauksia, jotka perustuvat muutoksiin happamien mukopolysakkaridien (happo-glykosaminoglykaanien) metaboliassa. Kliinisesti ominaista lihas- ja liikuntaelimistön, sisäelinten, silmien ja hermoston yhdistetty vaurio. KOKO 8 TYYPPI. Mykopolysakkaridoosityyppi I-H Taudin oireet näkyvät jo ensimmäisellä elämänvuodella, ja 1-2 vuotta kaikki kliiniset oireet ovat melko voimakkaita. On scaphocephaly, karkeita ominaisuuksia, meluisa suun hengitys aiheuttaa adenoidit ja viat kasvojen ja nenän. Kasvun hidastuminen etenee vähitellen, muodostuu epäsäännöllisiä kehonrakenteita ja luuston epämuodostumia: kaula on lyhyt, alemmat kylkiluut ulottuvat, rintakehän ja lannerangan kyphoosi havaitaan, olkapäät ovat korkeat, harjat ovat leveät, V-sormi on lyhyt, V-sormi on lyhyt, V-sormi on lyhyt, kaareva. Taivutussuuntaukset kehittyvät vähitellen, aluksi olkapään ja kyynärpään liitoksista, jonkin verran myöhemmin alaraajojen nivelistä, minkä seurauksena potilaat kävelevät taivutetuilla jaloillaan kärkeen. Vatsan seinämän heikkouden ja merkittävän hepatosplenomegalian vuoksi vatsa laajenee. Sidekudoksen tappio ilmenee napanuorojen ja nivelten hernioissa, hydrokeleissä, sydämen muutoksissa. Silmän muutokset paljastuvat: sarveiskalvon opasiteetti vaihtelee vakavasti, usein lisääntyvä sarveiskalvon koko, synnynnäinen glaukooma. Havaittu kuulon menetys. Ominaista liiallinen vellus-hiusten kehittyminen. Iän myötä mielenterveyden heikkeneminen kasvaa valtioon asti. tyypin II mukaista mukopolysakkaridoosia (Gunter-oireyhtymä). Kliiniset oireet näkyvät myöhemmin kuin Gurlerin oireyhtymässä ja vähemmän ilmaisevat. Pojat ovat sairaita useammin. Ominaisuuksia ovat karkeat kasvojen piirteet, scaphocephaly, meluisa hengitys, alhainen karkea ääni, usein vilustuminen. Kyphosis ei yleensä kehitty; 3-4 vuoden kuluessa liikkeen koordinointi on puutteellista - kävely muuttuu kömpelöksi, lapset putoavat usein kävelemisen aikana, muuttuvat käyttäytymisensä mukaan, myös progressiivinen kuulon heikkeneminen, selkä ihon nodulaariset vauriot, nivelrikko ja vähäinen hepatosplenomegalia. Vanhemmassa iässä on vähäinen sarveiskalvon pilvinen mucopolysaccharidosis type 3. Kun lapsi on syntynyt 3-5 vuotta, lapsi kehittyy normaalisti, mutta joissakin tapauksissa on hankalaa käyntiä, nielemisvaikeuksia. Taudin ensimmäiset oireet unihäiriöiden muodossa esiintyvät yli 3-vuotiailla lapsilla. Apatia kehittyy vähitellen, kiinnostus leluihin vähenee, psykomotorinen hidastuminen, puhehäiriöt, kasvojen piirteet kasvavat röyhkeinä. Virtsan ja ulosteiden inkontinenssi ilmenee, lapset eivät enää tunnista muita. Myös kasvun hidastuminen, nivelten supistuminen. IV. Lapset syntyvät ilman sairauden merkkejä. Ensimmäiset oireet ilmenevät 1-3-vuotiaana, ja 7-8 vuoteen klinikka on jo täysin ilmaistu. Rintakehän ja lannerangan osastojen kasvu on hidastunut voimakkaasti, suhteeton keho, karkeat piirteet, rintakehän epämuodostuma, kyfoosi tai skolioosi, ja kyynärpää, olkapää, polven nivelet, alaraajojen valgus-epämuodostuma havaitaan.. Lihasvoima vähenee. Iho on sakeutunut, elastisuus vähenee. Usein paljastui napanuoran ja aivokalvon tyrä, poikkeama peräsuolen vatsan lihaksista. Usein on sarveiskalvon kuulon, dystrofisten prosessien väheneminen. Lähes kaikki 20-vuotiaille potilaille kehittyvät kuuroutta. Älykkyyttä ei vähennetä Mucopolysaccharidosis type 6 -tyyppisiä oireita esiintyy yli 2-vuotiailla lapsilla. Luonteenomaista on kasvun viive, karkeat ominaisuudet, yläleuan pieni koko, lyhyt kaula, lyhyt solmio. Huomautetaan ylempien raajojen nivelten taipumissopimuksia, supistuksia alaraajojen nivelissä, rikki, diagnoosi perustuu kliinisiin oireisiin, röntgenkuvaukseen, glykosaminoglykaanien erittymiseen virtsaan, spesifisten soluviljelyentsyymien (ihon fibroblastit ja leukosyytit), amniotinesteen aktiivisuuden tutkiminen. Oireellinen hoito. Samanaikaisesti potilaita tarkkailevat erilaiset asiantuntijat - kirurgit (herniat poistavat), ortopedit (lihas- ja liikuntaelimistön häiriöiden ortopediset korjaukset), lastenlääkärit (usein akuuttien hengitystieinfektioiden, sydän- ja verisuonisairauksien vuoksi), otorolynngologit (kuulovamman vuoksi, krooninen otitis ja sinuiitti), silmälääkärit, neurokirurgit ja neuropatologit.Käyttö hormonaalisten lääkkeiden (kortikotropiini, glukokortikoidit, kilpirauhaset), A-vitamiinin, plasman verensiirtojen hoitoon, SIC dekstraani-70 johtaa vain väliaikainen uluchsheniyu.Prognoz kaikenlainen epäedullinen, koska muutokset luustossa, eri elinten ja järjestelmien toimintahäiriöt lisääntyvät iän myötä.

84. Perintöoireet (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Rettin oireyhtymä -

CNS: n progressiivinen degeneratiivinen sairaus, oletettavasti geneettinen alkuperä, esiintyy pääasiassa tytöissä

Rett-oireyhtymän oireet:

Ante- ja perinataalisissa jaksoissa kehitystä arvioidaan elinkaaren ensimmäisellä puoliskolla normaaliksi. Monissa tapauksissa synnynnäinen hypotensio kuitenkin havaitsee moottorin perustaitojen muodostumista hieman. Taudin puhkeaminen 4 kuukaudesta. 2,5 vuotta, mutta useimmiten se ilmenee 6 kuukauden iässä. enintään 1,5 vuotta. Rett-oireyhtymän psykopatologista prosessia kuvailemalla jotkut kirjoittajat puhuvat "dementaatiosta", toiset mielenterveyden häiriöiden epätasaisuudesta.

Taudin kulun aikana erotetaan neljä vaihetta:

Vaihe I (6–12 kuukauden ikäinen lapsi): lihasvärin heikkous, käsien, jalkojen pään pituus, pään ympärysmitan hidas kasvu.

Vaihe II (12–24 kuukauden ikä): vartalon ja käden ataksia, käpälät ja nykiminen, epätavallinen sormitus.

Vaihe III: aiemmin hankittujen taitojen menetys, pelaamismahdollisuus, viestintä (mukaan lukien visuaalinen).

Vaihe IV: puheen jakautuminen, echolalian esiintyminen (mukaan lukien retardirovannyh), substantiivien väärinkäyttö.

Ensimmäinen vaihe on pysähtyminen. Sisältää lapsen psykomotorisen kehityksen hidastumisen, pään kasvun hidastumisen, kiinnostuksen vähenemisen peleihin, hajanaisen lihasten hypotension.

Toiseen vaiheeseen - neuropsykisen kehityksen regressioon - liittyy ahdistuneisuus, "huomaamaton huuto", unihäiriöt. Muutaman viikon kuluessa lapsi menettää aiemmin hankitut taidot, lakkaa puhumasta. Mitä usein tulkitaan virheellisesti autismiksi. Stereotyyppisiä liikkeitä esiintyy - "käsien peseminen", niiden puristaminen, puristaminen, imeminen ja pureminen käsiin, napauttamalla niitä rinnassa ja kasvoissa, ataksiassa ja apraxiassa. Tasapaino, kun kävely on menetetty, kyky kävellä menetetään. Yli puolella lapsista esiintyy epänormaalia hengitystä apnean muodossa jopa 1-2 minuutin ajan, vuorotellen hyperventilaatiojaksojen kanssa. Hengityselinten häiriöt havaitaan herätyksen aikana ja puuttuvat unen aikana. 50-80%: lla Rett-oireyhtymää sairastavista tytöistä on erilaisia epileptisiä kohtauksia, joita on vaikea hoitaa kouristuslääkkeillä. Useimmiten nämä ovat yleistyneitä tonic-kloonisia kohtauksia, monimutkaisia ja yksinkertaisia osittaisia kohtauksia, pudotushyökkäyksiä.

Regressiovaiheen jälkeen kolmas vaihe alkaa - pseudo-stationaarinen, joka kattaa pitkän ajan esikoulun ja varhaisopetuksen. Lasten tila on suhteellisen vakaa. Eturintamassa on syvällinen henkinen hidastuminen, kohtaukset, lihasdystonian, ataksian ja hyperkineesin ekstrapyramidaaliset häiriöt. Ahdistuksen aiheuttamia hyökkäyksiä ei ole merkitty.

Elämän ensimmäisen vuosikymmenen lopussa alkaa neljäs vaihe - motoristen häiriöiden eteneminen. Potilaat immobilisoituvat, spastisuus lisääntyy, lihasten atrofiat, sekundääriset epämuodostumat - skolioosi, vasomotoriset häiriöt esiintyvät pääasiassa alaraajoissa. Luonteenomaista kasvun hidastuminen viivytyksettä murrosiässä. On taipumus kehittyä kakeksiaan. Konvulsiiviset kohtaukset ovat harvinaisia. Rett-oireyhtymää sairastavilla potilailla kaikkien toiminta-alojen täydellisen hajoamisen taustalla ovat emotionaalinen viestintä ja kiintymys pisin, mikä vastaa heidän henkisen kehityksen tasoa. Rett-oireyhtymäkäsittely: oireellisempi. Valittu lääke on bromokriptiini tai perlodeli. Konvulsiivisten kohtausten ollessa kyseessä suositellaan antikonvulsantteja. Perheterapia on sopiva. Tarvitaan laaja koulutusperiaate, joka auttaa mukauttamaan taitoja.

Martin-Bellin oireyhtymä on perinnöllinen sairaus.

Oireyhtymän kehittyminen liittyy yksittäisten trinukleotidien (CHF) laajenemiseen X-kromosomissa ja johtaa riittämättömään FMR1-proteiinin ilmentymiseen, mikä on välttämätöntä hermoston normaalille kehittymiselle.

X-kromosomissa esiintyy FMR1-geenimutaation seurauksena epävakaa X-kromosomin oireyhtymä. Tämän geenin mutaatio esiintyy noin yhdellä 2000 miehestä ja yhdessä 259 naisesta. Itse taudin esiintyvyys on noin 1 4 000 miehestä ja 6 000 naisesta [2]. Toistuvien CHF-kodonien laajeneminen johtaa DNA: n hypermetylointiin FMR1-geenin promoottorissa ja sen seurauksena sen ilmeisen lopettamiseen, kuten ehdotettiin, FMR1-geenipromoottorin epänormaali metyloituminen lokuksessa Xq27.3. on syy X-kromosomin herkkyyspaikan muodostumiseen. Tätä sytogeneettistä piirrettä varten Martinin oireyhtymä - Bell sai toisen nimensä - herkän X-oireyhtymän, FMR1-geenin mutaatio johtaa FMR1-proteiinin transkription suppressioon. Terveillä yksilöillä FMR1: n katsotaan säätelevän merkittävää mRNA-populaatiota: FMR1: llä on tärkeä rooli oppimisessa ja muistissa, ja osallistuu myös aksonien kehitykseen, synapsien muodostumiseen ja hermoyhteyksien syntymiseen ja kehittymiseen. Perinnöllinen Herkkä X-kromosomien oireyhtymä on sukupuoleen liittyvä hallitseva sairaus, jossa on vähentynyt penetrani. Miehillä on vastaavasti yksi X-kromosomi, jos se sisältää mutanttialleelin, kantaja kehittyy sairaudeksi. Naiset kantavat kaksi X-kromosomia, joten niiden mahdollisuus saada normaali alleeli kaksinkertaistuu. Naisella, jolla on mutantti FMR1-geeni, voi olla taudin oireita tai olla terveitä. Huolimatta siitä, että toinen X-kromosomi voi toimia varmuuskopioina, vain yksi X-kromosomi on aktiivinen kussakin yksittäisessä solussa X-inaktivoitumisen takia.Hahmo, jolla on herkkä X-kromosomi, ei voi siirtää sitä mihinkään pojastaan, vain kaikille tyttärille. Yhdellä mutanttisella kromosomilla olevalla naisella on sama mahdollisuus lähettää se sekä tyttärille että pojille 50%: n todennäköisyydellä. Herkän X-kromosomin oireyhtymän periytyminen yleensä kasvaa jokaisen uuden sukupolven aikana, tätä ilmiötä kutsutaan Sherman-paradoksiksi Patogeneesi Tämä tauti kuuluu laajenemissairauksiin (laajeneminen on DNA-molekyylin toistuvien osien (toistuvien) kopioiden määrän jyrkkä kasvu yksilöissä seuraavan sukupolven sukutaulussa). Trinukleotiditoistojen määrän (CHF) laajentumisen ilmiö havaittiin ensimmäisen kerran juuri tämän oireyhtymän molekyyligeneettisen tutkimuksen aikana, ja aiemmin Martin-Bellin diagnoosi perustui kliinisiin ja sukututkimuksiin liittyviin tietoihin ja sytogeneettisten tutkimusten tuloksiin potilaan soluista, jotka oli kasvatettu foolihappopuutetta omaavalla erityisväliaineella. Jos havaitaan X-kromosomihäiriöitä lokus Xq27.3: ssa, oireyhtymän diagnoosi on epäilemättä Kliininen kuva Vauvat syntyvät suurella painolla - 3,5–4 kg. Ensimmäinen merkki, joka tekee taudista epäilyttävän, on makrohistoria endokriinisen patologian puuttuessa. On myös tiettyjä fenotyyppisiä merkkejä: suuri pää, jossa on korkea ja leveä otsa, pitkä kasvot, jossa on suurennettu leuka, hieman litteä keskiosa kasvoista, tylsä, hieman klyuvovidno kaareva kärki nenästä. Korvat ovat suuria, joskus pullistuneita, matalia. Kädet ja jalat ovat leveitä, myös sormen distaaliset phangangit ovat leveitä, nivelet ovat lisääntyneet. Iho on usein hyperelastinen. Usein on vaaleat värikäs iirikset, vaaleat hiukset. Kaikki oireet eivät välttämättä ilmene - voi olla yksi tai useampi Neurologiset oireet eivät ole spesifisiä, se määritellään samoin kuin kaikissa mielenterveyden heikkenemistä sairastavissa lapsissa. Joitakin lihasten hypotoniaa, liikkeiden epäjohdonmukaisuutta havaitaan. Voi olla myös okulomotorisia, pyramidisia ja ekstrapyramidaalisia häiriöitä, joiden pääasiallinen oire on henkinen hypoplasia ja erityinen puhe. Tällaiset potilaat puhuvat nopeasti, hämmentyneinä, on lausuttu echolalia ja sitkeys (mykistävä puhe). Voi olla myös käyttäytymishäiriöitä aggressiivisuuden, moottorivaikutuksen estämisen muodossa. Kuten yksi usein esiintyvistä psykopatologisista piirteistä, havaittiin skitsofrenian kaltaisia oireita, kuten hyppäämistä, käsien tarttumista, kääntymistä akselinsa ympäri, kättelyä, "manezhny" -juoksua, erilaisia grimasseja, yksitoikkoista kurkistusta. Näillä lapsilla voi olla merkkejä varhaislapsuuden autismista. Herkät X-kromosomit diagnosoidaan määrittämällä TFH-toistojen lukumäärä ja niiden metylaatiotila käyttäen endonukleaasirajoitusta ja eteläistä blottausta. Haurasta X-kromosomioireyhtymää ei ole toivossa, mutta toivotaan, että taudin syiden jatkotutkimus tarjoaa uusia hoitovaihtoehtoja. Tällä hetkellä oireita voidaan lievittää kognitiivisen käyttäytymisen terapian, erityiskoulutuksen, lääkityksen ja tarvittaessa fyysisten poikkeavuuksien hoidon avulla. Henkilöt, joilla on perheessä haurastuneita X-kromosomien oireyhtymiä, saavat raskauden suunnittelussa geneettistä neuvontaa. Koska kokeessa havaittiin epävakautta folaattien huonossa ympäristössä, ehdotettiin, että näitä lapsia hoidettaisiin foolihapolla. aikuiset: aggressio katoaa, huomion lisääntyminen, liikkuvuus ja puhe paranevat, ja he yrittävät myös hoitaa tällaisia potilaita psykostimulaattoreilla.

Carnegie-oireyhtymä on perinnöllinen sairaus, joka ilmenee mielenterveyden heikkenemisenä ja useina kehityshäiriöinä. Taudin ilmaantuvuus on noin 1/10000 [1], mikrokefaali (kallon koon pienentäminen yli 10% ikärajasta), brachykefali (kallon lyheneminen sagitaalisessa suunnassa, joka johtaa pään poikittaiseen kokoon ja pituussuuntaiseen vähenemiseen); pitkät kaarevat silmäripset; epämuodostuneet korvat; pieni nenä, avoin sieraimet, atresia joan; ohut ylähuuli, Microgenia; korkea maku tai suulake; hampaiden heikkeneminen, myopia, strabismus, astigmatismi, näköhermon atrofia, näköhermon koloboma, pienet kädet ja jalat, proksimaalisten raajojen puuttuminen tai merkittävä kehitys, jolloin kädet ja jalat näyttävät kiinnittyneen suoraan kehoon, mikä vähentää sormien määrää; nännit, hypertrikoosi, kouristukset, sisäelinten synnynnäiset epämuodostumat (sydän, munuaiset, pylorinen stenoosi, cryptorchidism) jne. [5] Kaikilla potilailla on kasvun viive, syvä henkinen tila Talosto; toistuvat hengitystieinfektiot ovat tyypillisiä. Oireyhtymässä on kaksi vaihtoehtoa: ensimmäinen (klassinen), jolla on vakava synnytyshypoplasia, fyysisen ja henkisen kehityksen merkittävä viivästyminen, bruttoiset kehitysviat; toinen - samanlaisten kasvojen ja pienten luuston poikkeavuuksien kanssa, mutta rajallinen psykomotorinen hidastuminen ja bruttokehitysvikojen puuttuminen

Praderin oireyhtymä - Villi on harvinainen perinnöllinen sairaus, joka johtuu kromosomin 15q11-13 isäntäkappaleen puuttumisesta. Tässä kromosomin 15 alueella on geenejä, joita säätelee genominen painatus. Useimmat tapaukset ovat satunnaisia, harvinaisen kuvatun perheen tapauksessa ei-Mendelin perintö on ominaista. Tapahtumien esiintymistiheys on 1: 12 000–15 000 elävää vauvaa.

Syntymän ominaisuudet: sikiön pieni liikkuvuus;

usein - sikiön väärä asema;

lonkan dysplasia

lihavuus; kiusaaminen ylilyöntiin (useimmiten ilmenee 2. vuotena);

vähentynyt lihasten sävy (hypotonia); liikkeiden koordinoinnin vähentäminen;

pienet kädet ja jalat, lyhytkasvuinen;

skolioosi (selkärangan kaarevuus);

luun tiheyden väheneminen;

paksu sylki; huonot hampaat;

sukupuolirauhasen heikentynyt toiminta (hypogonadismi); sen seurauksena yleensä hedelmättömyys;

puheen viive, henkinen hidastuminen; yleisten ja hienojen motoristen taitojen hallintaan.

myöhemmin murrosikä.

Ulkoiset merkit: aikuisilla nenä ilmaistaan; otsa korkea ja kapea; silmät ovat yleensä mantelimaisia; huulet ovat kapeita.

Yleensä korkeintaan viisi edellä mainituista oireista esiintyy potilailla.

Angelman-oireyhtymä Indrom Angelman (SA) on neurogeneettinen tauti, jolle on ominaista henkinen ja fyysinen hidastuminen, unihäiriöt, kouristukset, kouristukset, jyrkät liikkeet (erityisesti suosionosoitukset), usein aiheuttamatonta naurua tai hymyilevät ja yleensä CA-henkilöt näyttävät hyvin SA on klassinen esimerkki genomisesta painamisesta, koska se tapahtuu yleensä geenien poistamisen tai inaktivoinnin seurauksena äidiltä perittyyn kromosomin 15 kopioon, kun taas vanhemman toiminta Kopio (jonka järjestys voi olla normaali) ei vaikuta kehon toimintaan.

Sidekudoksen perinnölliset sairaudet

Darwin J. Prokop

Perinnölliset sidekudosairaudet ovat yleisimpiä geneettisiä oireyhtymiä. Näitä ovat useimmiten epätäydelliset osteogeneesi, Ehlers-Danlos ja Marfanin oireyhtymät.

Näiden oireyhtymien luokittelu perustuu yleensä McKusickin tuloksiin, jotka analysoivat suurten potilaiden merkkejä, oireita ja morfologisia muutoksia.

Luokittelua vaikeuttaa kuitenkin näiden oireyhtymien heterogeenisyys. Joissakin perheissä olevilla potilailla ei ole esimerkiksi yhtä tai useampaa kardinaalista merkkiä. Muissa perheissä tunnistetaan kaksi tai kolme eri oireyhtymää sairastavia potilaita. Heterogeenisyyttä löytyy myös saman perheen jäsenistä. Esimerkiksi joissakin perheessä olevissa potilaissa määritetään Ehlers-Danlosin oireyhtymälle ominainen nivelten siirtyminen toisissa, epätäydelliseen osteogeneesiin tyypillisten luiden hauraus, ja kolmannessa saman geenivirheen kanssa, oireita ei ole lainkaan. Näiden vaikeuksien vuoksi kliinisiin tietoihin perustuva luokitus on lopulta korvattava luokittelulla, joka perustuu yksittäisten geenien molekyylivikojen analyysin tuloksiin.

Sidekudokset sisältävät suuria määriä nestettä verisuodoksen muodossa, joka sisältää lähes puolet kehon albumiinista. Useimmat sidekudokset täytetään tai niitä ympäröivät kollageenifibrillit tai kuidut (taulukko 319-1) ja sisältävät proteoglykaaneja.

Taulukko 319-1. Sidekudoksen koostumus eri elimissä

”Proteoglykaanirakenteita ei ymmärretä hyvin. Noin viisi proteiinisydää on muodostettu ja yksi tyyppi mukopolysakkarideja tai useita on kiinnitetty kuhunkin. Ihon ja jänteiden tärkeimpiin mukopolysakkarideihin kuuluvat dermataanisulfaatti ja kondroitiin-4-sulfaatti, aortta - kondroitiin-4-sulfaatti ja dermataanisulfaatti, rusto - kondroitiin-4-sulfaatti, kondroitiin-6-sulfaatti ja kerataanisulfaatti. Pohjakalvo sisältää heparaanisulfaattia.

Sidekudoksen biosynteesi. Sidekudoksen synteesi on molekulaaristen alayksikköjen itsekokoonpano, jolla on tarkat mitat, muoto ja pinnan ominaisuudet. Kollageenimolekyyli on pitkä ohut sauva, joka koostuu kolmesta a-polypeptidiketjusta, jotka on kierretty jäykäksi köysimäiseksi rakenteeksi (kuvio 319-1). Kukin p-ketju koostuu yksinkertaisista toistuvista aminohapposekvensseistä, joissa jokainen kolmas jäännös edustaa glysiiniä (Gly). Koska kukin a-ketju sisältää noin 1000 aminohappotähdettä, sen aminohapposekvenssi voidaan nimetä (-Gly-X-Y-) zzziksi, jossa X ja Y ovat mitä tahansa aminohappoja paitsi glysiini. Se, että jokainen kolmas jäännös on glysiini (pienin aminohappo), on erittäin tärkeä, koska sen täytyy päästä steerisesti rajalliseen tilaan, jossa kaikki kolmikerroksen kaikki säikeet yhtyvät. Kaksi tyypin I kollageenin -Chains-proteiinia ovat samat ja niitä kutsutaan nimellä 1 (1). Kolmannella on hieman erilainen aminohapposekvenssi ja sitä kutsutaan a2 (1): ksi. Jotkut kollageenityypit koostuvat kolmesta identtisestä? Nämä a-ketjujen osat, joissa X: ssä on proliini tai paikoillaan Y-hydroksiproliini, jäykistävät koko kollageenimolekyyliä ja säilyttävät sen kolmoiskierteen muodossa. Hydrofobisilla ja varautuneilla aminohapoilla asemissa X ja Y on molekyylin pinnalla olevia klustereita ja määritetty tapa, jolla yksi kollageenimolekyyli sitoutuu spontaanisti muihin, muodostaen kullekin kollageenifibrillille tyypillisiä lieriömäisiä muotoja (katso. Kuvio 319-1).

Kuva 319-1. Kaavamainen esitys tyypin I kollageenifibrillien synteesistä fibroblastissa.

Prokollageenimolekyylin (a) kokoonpanon solunsisäiset vaiheet: pro-a-ketjujen hydroksylointi ja glykosylaatio alkavat pian niiden N-päiden tunkeutuessa karkeaan endoplasmiseen retikululiin säiliöihin ja jatkuu sen jälkeen, kun kolmen ketjun c-propeptidit tulevat yhteen ja niiden välille muodostuu disulfidisidoksia. Prokollageenin pilkkominen kollageenin muodostuessa, kollageenimolekyylien itsekokoonpanossa vapaasti vierekkäisiin säikeisiin ja niiden silloittuminen fibriileihin (b): propeptidilohkeaminen voi tapahtua fibroblasteissa tai jossakin päässä solusta (toistetaan Prockopin ja Kivinkkon luvalla).

Jos kollageenimolekyylin rakenne ja toiminta ovat melko yksinkertaisia, sen synteesi on hyvin monimutkainen (katso kuva 319-1). Proteiini syntetisoidaan esiasteen muodossa, jota kutsutaan prokollageeniksi, jonka massa on noin 1,5 kertaa kollageenimolekyylin massa. Tämä ero johtuu ylimääräisten aminohapposekvenssien läsnäolosta sekä N- että C-päässä. Kollageenifilamenttien muodostamiseksi on välttämätöntä, että spesifinen N-proteinaasi, joka pilkkoo N-terminaaliset propeptidit, ja spesifinen C-proteinaasi, joka katkaisee C-terminaaliset propeptidit. Koska kollageenin pro-a-ketjut kokoontuvat ribosomeihin, nämä ketjut tunkeutuvat karkean endoplasmisen reticulumin säiliöihin. Hydrofobiset "signaalipeptidit" N-terminaalissa pilkotaan pois, ja useita muita translaation jälkeisiä reaktioita alkaa. Proliinin jäännökset asemassa Y spesifisen hydroksylaasin vaikutuksesta, joka vaatii askorbiinihappoa, muunnetaan hydroksiproliiniksi. Toinen hydroksylaasi askorbiinihapon läsnä ollessa samoin hydryloi lysiinitähteitä asemassa Y. Askorbiinihapon tarve molempien hydroksilasien vaikutukseen selittää luultavasti, miksi haavat eivät paranna kurkistuksella (katso luku 76). Monet hydroksilysiinitähteet muuttuvat edelleen, galaktoosin tai galaktoosin ja glukoosin glykosylaatio. Suuri, mannoosirikas oligosakkaridi liittyy kunkin ketjun C-terminaalisiin propeptideihin. C-terminaaliset propeptidit lähestyvät toisiaan, ja niiden välissä muodostuu disulfidisidoksia. Kun kukin pro-a-ketju on noin 100 hydroproliinitähteitä, proteiini spontaanisti taittuu, jolloin saadaan kolminkertaisen heliksin konformaatio. Käpristynyt, proteiini N- ja C-proteinaasien vaikutuksesta muuttuu kollageeniksi.

Kollageenimolekyylin itsekokoonpanolla muodostetuilla fibrilleillä on suuri vetolujuus, ja tämä lujuus kasvaa edelleen ristireaktioiden takia, kun naapurimolekyylien ketjujen väliset kovalenttiset sidokset muodostuvat. Ristisilloituksen ensimmäinen vaihe on aminoryhmien hapettuminen lysiini- ja hydroksilysiinitähteiden lysiinioksidaasin entsyymillä aldehydien muodostumisen avulla; jälkimmäinen muodostaa vahvoja kovalenttisia sidoksia toistensa kanssa.

Luun rakentaminen noudattaa samoja periaatteita kuin muiden sidekudosten kokoaminen (ks. Myös kohta 335). Ensimmäinen vaihe koostuu osteoidikudoksen kerrostumisesta, joka koostuu pääasiassa tyypin I kollageenista (ks. Kuva 319-1). Lisäksi "osteoidikudoksen mineralisoitumista ei vielä ole täysin ymmärretty; Spesifiset proteiinit, kuten osteonektiini, sitoutuvat kollageenifibrillien spesifisiin alueisiin ja kelatoivat sitten kalsiumia, jolloin alkaa mineralisaatio.

Merkitys perinnöllisistä sairauksista. Tietojemme sidekudosten kemiasta ja biokemiallisuudesta ei ole tarpeeksi täydellinen, mutta kuitenkin voimme ymmärtää joitakin näiden kudosten perinnöllisten sairauksien kliinisiä piirteitä. Esimerkiksi on selvää, miksi monilla näistä sairauksista on systeemisiä ilmenemismuotoja. Koska kaikki tyypin I kollageeni syntetisoidaan samoilla kahdella rakenteellisella geenillä, kaikki näiden geenien mutaatiot on ilmaistava kaikissa I-tyypin kollageenia sisältävissä kudoksissa. Kudoksen tai elimen spesifisyys voidaan selittää kahdella tavalla. Yksi mekanismeista voi olla, että tauti aiheutuu geenin mutaatiosta, joka ekspressoituu vain yhdessä tai kahdessa sidekudoksessa. Esimerkiksi potilailla, joilla on Ehlers-Danlos-oireyhtymä tyyppi IV, esiintyy prokollageenityypin III geenien mutaatioita, ja sen ilmenemismuodot rajoittuvat ihon, aortan ja suolen muutoksiin, toisin sanoen kudoksiin, jotka ovat rikas tyypin III kollageenissa. Toinen syy kudosten spesifisyyden syy on hienompi. Kollageenimolekyylien eri osat suorittavat erilaisia biologisia toimintoja. Jos siis puhumme tyypin I kollageenista, N-terminaalisten propeptidien poistaminen on välttämätöntä suurten kollageenifibrillien ja kuitujen kokoamiseksi nippuihin ja jänteisiin. N-propeptidien epätäydellisen katkaisun tapauksessa proteiini muodostaa ohuita fibrillejä. Näin ollen potilaiden, joilla on tällaisia prokollageenityypin I geenien mutaatioita, jotka häiritsevät N-propeptidien tehokasta eliminaatiota, tulisi kärsiä pääasiassa reisiluun ja muiden suurten nivelten siirtymisestä. Niillä on harvoin murtumia, koska tyypin I kollageenin paksujen fibrillien muodostuminen näyttää olevan vähemmän tärkeää normaalille luun toiminnalle kuin nivelreiteiden normaaleille toiminnoille. Päinvastoin, potilailla, joilla on mutaatioita, jotka vaikuttavat tyypin I molekyylin muiden osien rakenteeseen, luun patologia voi olla vallitseva.

Nykyaikaiset tiedot matriisin kemiallisuudesta antavat meille mahdollisuuden ymmärtää oireiden heterogeenisyyden syitä potilailla, joilla on samat geenivirheet. Kollageenigeenin tai proteoglykaanin ilmentyminen riippuu näiden yhdisteiden translaation jälkeiseen modifiointiin osallistuvien entsyymigeenien koordinoidusta ilmentymisestä samoin kuin samojen matriisin muiden komponenttien geenien ilmentymisestä. Tässä suhteessa tämän mutaation lopullinen vaikutus sellaisen monimutkaisen rakenteen funktionaalisiin ominaisuuksiin kuin luu tai suuri verisuonen riippuu erilaisten yksilöiden "geneettisen taustan" eroista, nimittäin erilaisten muiden geenien, joiden tuotteet vaikuttavat tähän, ilmentymiseen. sama rakenne. Taudin kliiniset ilmenemismuodot riippuvat muista tekijöistä, jotka vaikuttavat sidekudokseen, kuten fyysinen rasitus, vammat, ravitsemus ja hormonaaliset poikkeavuudet. Näin ollen on olemassa laaja perusta kliinisten ilmenemismuotojen vaihtelevuudelle potilailla, joilla on sama vika.

Molekyylivirheiden havaitseminen. Molekyylivirheen tunnistamiseksi perinnöllisen sidekudossairauden kärsivässä potilaassa tarvitaan suuria ponnisteluja (kuva 319-2). Yksi syy tähän on se, että kahdella etuyhteydettömällä potilaalla, jopa samanlaisilla kliinisillä oireilla, molekyylivirheet ovat erilaisia. Toinen syy on se, että sidekudoksen proteiinit ja proteoglykaanit ovat suuria molekyylejä, joita on vaikea kääntää liuokseksi ja saada puhtaassa muodossa. Lisäksi potilailla, joilla on vika, synteesi määrittää epänormaalin, nopeasti hajoavan proteiinin synteesin. Siksi analysoitaessa kudoksia on vaikea määrittää, mikä tietty geenituote on epänormaali. Kolmas syy on matriisikomponenttien geenien suuri koko. Tyypin I prokollageenin tapauksessa pro-al (1) -ketju geeni koostuu 18 000 emäsparista, ja pro-a2 (1) -ketju geeni koostuu 38 000 parista. Kullakin näistä geeneistä on noin 50 eksonia, joista suurin osa on rakenteeltaan samanlaisia. Tällä hetkellä saatavilla olevan rekombinantti-DNA-tekniikan avulla yhden tai useamman emäksen mutaation sijainti on uskomattoman vaikea tehtävä. Uudet menetelmät voittavat kuitenkin todennäköisesti suurimman osan näistä ongelmista.

Yleisiä ilmentymiä. Termi "osteogenesis imperfecta" viittaa perinnöllisiin poikkeavuuksiin, jotka aiheuttavat luun haurautta (kuvio 319-3). Suun diagnoosi

Kuva 319-2. Mutaatioiden likimääräinen lokalisointi prokollageenityypin I rakenteessa.

'Rooman numerot tarkoittavat tietyntyyppistä Ehlers-Danlosin oireyhtymää (SED) tai epätäydellistä osteogeneesiä (BUT), josta keskustellaan tekstissä. Eksonit, joissa esiintyy spesifisiä deleetioita, on numeroitu geenin 3'-suunnasta 5'-päähän. Muita deleetioita ilmaisee menetettyjen aminohappojen likimääräinen määrä; "AA 988" tarkoittaa, että 988a-ketjun asemassa oleva glysiinitähde on korvattu kysteiinillä. Kuten tekstissä on esitetty, pro 21: n mutaatio tarkoittaa 38 emäsparin lisäystä lisäsekvenssissä ja sitä esiintyy potilailla, joilla on epätyypillinen Marfan-oireyhtymä (CM); Pro2 ^ looaasilla tarkoitetaan noin 100 aminohapon deleetiota, kun kyseessä on osteogeneesin imperfecta-tyypin II a-variantti.

Pro-a ^ - mutaatio, joka johtaa npo-al-ketjun lyhenemiseen; (^ - mutaatio, joka johtaa ^ 1-a-a2-ketjun lyhenemiseen; pro-a! ^ 5 - mutaatio, joka johtaa kysteiinitähteen ulkonäköön; pro-a ':

ma "on mutaatio, joka johtaa liialliseen mannoosipitoisuuteen yhdessä tai molemmissa pro-a-ketjuissa, pro-a2" on tuntematon rakenteellinen mutaatio, joka häiritsee ketjun halkeamista N-proteinaasilla; pro-a21 '- mutaatio, joka johtaa pro-a2-ketjun pidentymiseen; pro-c ^ 0 "- mutaatio, joka muuttaa pro-a2-ketjun C-terminaalisen propeptidin rakennetta (modifioitu ja toistettu Prockopin ja Kivirikon luvalla).

Kuva 319-3. 21 kuukauden ikäinen poika, tyypin III osteogeneesi imperfecta. Lapsi kärsii käsivarsien ja jalkojen monista murtumista. Se on homotsygoottinen 4 emäsparin poistamiseksi pro-a2 (1) -ketjujen geeneistä, mikä johti näiden 33 proteiinin viimeisten 33 aminohapon sekvenssin muutokseen. Tässä suhteessa pro-a2 (1) -ketjut eivät sulkeudu pro-a1 (I) -ketjun kanssa, ja tyypin I prokollageenin ainoa muoto näytti olevan pro-al (I) -ketjujen trimereitä, joissa C-terminaaliset alueet pysyivät kiertämättöminä ( lisääntyvät poistamalla muita perinnöllisiä vikoja tai osteopeniaa tai osteoporoosia aiheuttavien ympäristötekijöiden vaikutuksia ja tunnistamalla mutaatioiden vaikutuksia useissa sidekudoksen tyypeissä. Luiden lisääntynyt hauraus liittyy yleensä oireisiin, kuten siniseen skeraaliin, kuurouteen, hampaiden heikentymiseen. Nämä merkit voidaan määrittää yksilöllisesti tai yhdessä (Taulukko 319-2). Jotta diagnoosi voitaisiin todeta varhaislapsuudessa, riittää, että paljastaa sinisen sklerauksen ja murtumien yhdistelmän, ja riittää, että määritetään murtumien yhdistelmä ja hampaiden ominaista poikkeavuuksia (epätäydellinen dentinogeneesi). Jotkut asiantuntijat pitävät diagnoosin tärkeänä luun haurauden ja varhaisen kuurouden yhdistelmää potilaalla tai hänen perheenjäsenillään, kun taas toiset diagnosoivat vain luun haurauden perusteella, jota ei voida katsoa johtaneen eshnimi tekijät (kuten vähän liikuntaa tai tehonsäästötilaan), tai muiden perinnöllinen oireyhtymät, luuston dysplasiat kuten (taulukko. 319-3). Koska joillakin perheenjäsenillä ei ole murtumia ennen postmenopausia, taudin lievät muodot voivat olla erottamattomia postmenopausaalisesta osteoporoosista. Jotkut osteoporoosia sairastavat voivat olla heterosygoottisia geenivikojen kantajia, jotka aiheuttavat osteogeneesiä imperfectaa homotsygooteissa. Tässä suhteessa on suositeltavaa sisällyttää postmenopausaalinen osteoporoosi samojen sairauksien spektriin, joka sisältää epätäydellisen osteogeneesin.

Osteogenesis imperfectan luokittelussa käytetään Sillencen ehdottamaa luokitusta (katso taulukko 319-2). Tyyppi I esiintyy noin 1:30 000: n taajuudella. Se on lievä tai kohtalainen sairaus, joka on periytynyt autosomaalisesti hallitsevaksi ominaisuudeksi yhdistettynä siniseen skleraaliin. Vakavin sairaus on tyyppi II. Tyypit III ja IV ovat tyypin I ja II välissä vakavia.

Luurangon poikkeavuuksia. Tyypin I sairaudessa luun hauraus voi olla vakava, mikä rajoittaa potilaan fyysistä aktiivisuutta tai niin vähäistä, että potilas ei tunne lainkaan epämukavuutta. Tyypin II luiden ja muiden sidekudosten tyypit ovat niin hauraita, että kuolema tapahtuu jopa kohdun aikana, synnytyksessä tai ensimmäisten viikkojen aikana lapsen syntymän jälkeen. Jos kyseessä on sairaus III ja IV, moninkertaiset murtumat, jotka esiintyvät jopa vähäisin fyysisin vaikutuksin, voivat johtaa stuntingiin ja luun muodonmuutoksiin. Monilla potilailla esiintyy usein murtumia lapsuudessa; murrosajanjakson jälkeen niiden esiintymistiheys vähenee, ja raskauden aikana ja vaihdevuosien jälkeen lisääntyy uudelleen. Vaikea kyfoskolioosi voi aiheuttaa hengityselinten häiriöitä ja altistaa keuhkoinfektioille. Luutiheys pienenee, mutta mielipiteet eroavat tietyistä morfologisista häiriöistä. Yleinen vaikutelma on, että murtumien paraneminen tapahtuu normaalisti. Joillakin potilailla, joilla on suhteellisen lieviä oireita, kallo on monia kolhuja, ilmeisesti pienten ossifikaatioiden vuoksi.

Taulukko 319-2. Osteogenesis imperfectan luokittelu kliinisten ilmenemismuotojen ja perintämuodon perusteella (Sillencen mukaan)

Huom. AD - autosomaattinen määräävä; AR - autosomaalinen resessiivinen; C - satunnainen.

Taulukko 319-3. Osteogenesis imperfectan osittainen differentiaalidiagnoosi

Lähde: muunnettu julkaisusta Smith et ai., P. 126.

Silmän oireet. Skleran väri vaihtelee normaalista hieman sinertävään tai sinertävän harmaasta kirkkaan siniseen. Sinisyys johtuu skleraatin kollageenikuitujen harvennuksesta tai läpinäkyvyydestä, jonka kautta koroidi näkyy. Muut silmäoireet havaitaan useilla potilailla. Joissakin perheissä sininen sklera voi olla perinnöllinen piirre ilman, että luun hauraus lisääntyy.

Epätäydellinen dentinogeneesi. Kovan hammaslevyn emali on suhteellisen normaali, mutta hampaat ovat keltaisia, kellertävänruskea tai läpikuultava sinertävä-harmaa, koska dentiini on epätasainen. Vauvan hampaat ovat tavallisesti pienempiä kuin normaalit, ja pysyviä hampaita on tarkennettu ja niillä on pohja. Aivan samoja hampaiden poikkeavuuksia voidaan periä riippumatta osteogenesis imperfectasta.

Kuurous. 10-vuotiaana tai sen jälkeen kuurous kehittyy. Se johtuu värähtelyjen kulkeutumisesta keskikorvan läpi jalustan pohjan tasolla. Histologinen tutkimus osoittaa riittämättömän luutumisen, rustoisten alueiden pysyvyyden, jotka ovat normaalisti luutuneet, ja kalsiumin kertymistä.

Liittyvät ilmenemismuodot. Monilla potilailla ja monien perheiden jäsenillä ilmenee poikkeavuuksia muissa sidekudoksen tyypeissä. Joissakin tapauksissa ihon ja nivelten muutokset ovat erottamattomia Ehlers-Danlosin oireyhtymästä (ks. Alla). Pieni määrä potilaita paljastaa sydän- ja verisuonijärjestelmän toimintahäiriön, kuten aortan venttiilien regurgitaation, mitraalisen prolapsin, mitraalisen vajaatoiminnan ja suurten verisuonten seinien haurauden. Hypermetaboliaa voi esiintyä seerumin tyroksiinitason, hypertermian ja liiallisen hikoilun lisääntyessä. Taudin lievemmissä muodoissa liittyvät oireet voivat tulla esille.

Perintämuoto. Tyypin I tauti periytyy autosomaalisesti hallitsevaksi ominaisuudeksi, jolla ei ole jatkuvaa ilmentymistä, niin että se voi ilmetä sukupolvessa.

Tyypin II tappavan variantin tapauksessa perintö voi olla autosomaalinen resessiivinen, mutta useissa tyypin II tapauksissa, joissa on selkeytetty geneettinen vika, oli uusia mutaatioita. Perintötapa on tärkein kriteeri erottamaan tyypit III ja IV (ks. Taulukko 319-2), mutta joskus on hyvin vaikeaa erottaa recesssiivisesti perittyjä muotoja uudesta autosomaalista määräävästä mutaatiosta.

Molekyylivirheet. Koska useimmat osteogenesis imperfectan kudokset ovat runsaasti tyypin I kollageenissa, usean sen muodon uskotaan liittyvän mutaatioihin tämän proteiinin rakenteellisissa geeneissä, geenit, jotka määrittävät sen translaation jälkeisen prosessoinnin, tai geenit, jotka säätelevät sen ekspressiota. Prokollageenityypin I geenien mutaatiot on nyt selvitetty neljässä tyypin II osteogeneesin imperfectan muunnelmassa. Yksi variantti karakterisoitiin deleetiosta yhdessä pro-al (g) -geenin alleeleista (kuvio 319-4). Se laajeni kolmeen eksoniin, mutta ei estänyt geenin transkriptiota. Tämän seurauksena pro-al (I) -ketju oli 84 aminohappoa lyhyempi kuin normaali. Tämä mutaatio oli tappava, koska lyhennetty pro-al (I) -ketju liittyi normaaliin (al) ja pro-a2 (1) -ketjuun (ks. Kuvio 319-4). Pro-al (I) -ketjun lyhentäminen estäisi molekyylejä kiertymästä kolminkertaiseksi heliksiksi. Tältä osin suurin osa prokollageenimolekyyleistä säilyi kierteisenä ja heikkeni nopeasti prosessissa, jota kutsutaan proteiinin itsemurhaksi, tai negatiiviseksi komplementaarisuudeksi (ks. Kuva 319-4). Taudin tyypin II toisessa tappavassa variantissa mutaatio johti tällaisen pro-a2 (1) -ketjun synteesiin, joka oli noin 20 aminohappoa lyhyempi kuin normi. Toinen alleeli ei toiminut, joten kaikki pro-a2-ketjut lyhenivät. Tyypin II kolmannessa muunnelmassa mutaatio-deleetio pro-a2 (1) -ketjun alleelissa lyhensi syntetisoitua pro-a2-ketjua noin 100 aminohapolla. Tyypin II neljännessä muunnoksessa korvattiin yksi emäs, joka johti kysteiinitähteen ilmaantumiseen a (1) -ketjussa glysiinin sijasta ja täten rikkoa kolmihelix-proteiinin konformaatio.

Prokollageenityypin I geenien mutaatiot selvitettiin myös kahdessa tyypin III taudin variantissa. Yhdessä niistä määritettiin neljän emäsparin deleetio, joka muutti pro-a2 (1) -ketjun viimeisten 33 aminohapon sekvenssiä. Potilas oli homotsygoottinen tämän vian suhteen, eikä mikään pro-a2 (1) -ketjuista sisältynyt prokollageenimolekyyleihin. Sen sijaan prokollageenityyppi I koostui pro-al (I) -ketjujen trimeeristä. Tämän trimeerin konfiguraatio oli kolme-helix, mutta se oli epävakaa. Potilaan vanhemmat, jotka olivat toisessa suhteessa toisiinsa, olivat heterosygoottisia saman mutaation suhteen ja jo 30-vuotiaana kärsivät osteoporoosista. Toisessa tyypin III muunnelmassa C-terminaalisen propeptidin rakenteelliset muutokset johtivat mannoosimäärän kasvuun siinä. Potilailla, joilla oli joitakin tyypin I taudin oireita ja muita tyypin II taudille tyypillisiä oireita, pro-a2 (1) -ketjuja lyhennettiin noin 100 aminohapolla.

Näiden tietojen perusteella voidaan tehdä useita yleistyksiä kollageenigeenimutaatioista. Yksi niistä on, että epänormaalin proteiinin synteesiin johtava mutaatio voi olla haitallisempi kuin ei-toimiva alleeli. Toinen on se, että polypeptidiketjujen lyhentymistä aiheuttavat mutaatiot voivat olla useampia kuin toiset. Useimmilla potilailla molekyylivirheitä ei kuitenkaan tunnisteta. Monilla niistä voi olla mutaatioita RNA: sta tai mutaatioista yksittäisillä emäksillä, joita on vaikea havaita sellaisissa suurissa geeneissä kuin prokollageenityypin I geeni. Muiden geenien mutaatioiden, joiden ilmentyminen on välttämätöntä luiden ja muiden sidekudosrakenteiden kokoonpanon ja säilymisen kannalta, aiheuttamia osteogeneesi-imperfectan variantteja.

Diagnoosi. Jos sairauden sydänmerkkiä ei ole, diagnoosia on vaikea määrittää, ja monet tapaukset jäävät todennäköisesti diagnosoimattomiksi. On tarpeen ottaa huomioon muiden patologisten tilojen mahdollisuus, joihin liittyy luiden hauraus lapsenkengissä ja lapsuudessa (ks. Taulukko 319-3). 1/3 potilaista, joilla on tyypin I prokollageenin elektroforeesi (syntetisoitu ihon fibroblasteilla viljelmässä), anomaalinen pro-a-ketju löytyy polyakryyliamidigeelistä. Useimmissa tapauksissa liikkuvuuden muutos heijastaa translaation jälkeistä modifikaatiota eikä salli määrittää mutaation tai sairauden tyypin tarkkaa luonnetta.

Hoito. On olemassa vakuuttavia todisteita tehokkaan hoidon mahdollisuudesta. Lievässä muodossa, kun murtumien esiintymistiheys on vähentynyt 15–20-vuotiaana, potilaat eivät ehkä tarvitse hoitoa, mutta raskauden aikana tai vaihdevuosien alkamisen jälkeen, kun murtumien esiintymistiheys lisääntyy jälleen, ne vaativat erityistä huomiota. Vakavammassa muodossa lapset tarvitsevat laajan fysioterapiaohjelman, murtumien kirurgisen hoidon ja. luuston epämuodostumat, ammatillinen koulutus ja emotionaalinen tuki sekä potilaalle että hänen vanhemmilleen. Monille potilaille äly on kehittynyt riittävän hyvin, ja he huolimatta voimakkaasta muodonmuutoksesta tekevät menestyksekkään uran. On suositeltavaa käyttää Bleckin kehittämää asennon ylläpitohanketta. Monien murtumien vuoksi luita syrjäytetään vain vähän ja pehmeiden kudosten turvotusta esiintyy, joten tarvitaan vain vähän venytystä 1-2 viikon ajan, minkä jälkeen valo lohkeaa. Kivuttomia murtumia varten on tarpeen aloittaa fysioterapia varhaisessa vaiheessa. Mitä tulee mahdollisuuksiin korjata raajojen epämuodostumia käyttämällä pitkää luuta sijoitettua teräsnaulaa, mielipiteet ovat ristiriitaisia. Tämän menettelyn perustelu voi olla se, että lapsuuden epämuodostumien korjaaminen mahdollistaa aikuisten potilaiden kävelemisen normaalisti.

Kuva 319-4. Kaavamainen esitys osteogeneesin imperfectan tyypin II molekyylivirheestä. a: geenin deleetion kaavamainen esitys. Kuten tekstissä mainitaan, ihmisessä pro-a1 (1) -geeni koostuu 18 000 emäsparista ja sisältää noin 50 eksonia (pystysuorat tummat viivat). Deleetio otti talteen kolme eksonia, jotka sisälsivät 252 emäsparia koodaavia sekvenssejä, b: "proteiinin itsemurhajärjestelmä" tai negatiivinen komplementaarisuus. Syntetisoidut lyhennetyt pro-al (1) -ketjut kytkettiin ja kytkettiin disulfidisilloilla ehjiin npo-a (I) -ketjuihin. Prokollageenimolekyylit, jotka sisältävät yhden tai kaksi lyhennettyä pro-al (I) -ketjua, eivät kääntyneet kolminkertaiseen heliksiin 37 ° C: ssa ja romahtivat. Tämän seurauksena satunnaista homotsygoottista vikaa pienentäen toimivan prokollageenin määrää vähennettiin noin 75% (muutettu ja toistettu Prockopin ja Kivirikon luvalla).

Taudin tyypin II, III ja IV geneettinen neuvonta on vaikeaa perintämuodon epäselvyyden vuoksi. Röntgen- ja ultraäänikuvantamisen avulla osteogenesis imperfecta pystyttiin diagnosoimaan sikiössä jo raskauden 20. viikolla. Niissä harvoissa perheissä, joissa geenivirhe on tunnistettu tarkasti, DNA-testaus voidaan suorittaa sopivissa laboratorioissa DNA-testausta varten ennen synnytystä. Tyypin I prokollageenigeeneille tunnistettiin restriktiofragmentin pituuspolymorfismi, ja tätä lähestymistapaa voitaisiin käyttää prenataaliseen diagnoosiin. Amnioninesteen kulttuuri syntetisoi kollageenin, mutta on epärealistista käyttää näitä viljelmiä mutaatioiden tunnistamiseksi.

Yleisiä ilmentymiä. Ehlers-Danlos-oireyhtymä, ryhmä perinnöllisiä poikkeavuuksia yhdistetään lisääntyneisiin nivelliikkuvuuteen ja ihon ilmentymiin (kuva 319-5). Beighton jakoi tämän oireyhtymän aluksi viiteen tyyppiin (taulukko 314-4). Tyyppi I on taudin klassinen vakava muoto, jossa todetaan sekä liikkeiden liiallinen liikkuvuus että tyypillinen samettinen ja liian venyvä iho. Tyyppi II on samanlainen kuin tyyppi I, mutta oireet ovat vähemmän selvät. Tyypin III liikkeiden liiallinen liikkuvuus on selvempi kuin ihon muutokset. Tyyppi IV: lle on ominaista ihon jyrkkä harvennus ja usein äkillinen kuolema suurten verisuonten tai sisäelinten repeytymisen vuoksi. Tyyppi V on samanlainen kuin tyyppi II, mutta periytyy X-kromosomiin liittyvänä ominaisuutena.

Kuva 319-5. Kaavamainen esitys ihosta ja yhteiset muutokset Ehlers-Danlosin oireyhtymässä (SED).

Tyttö (oikeassa yläreunassa) kärsii SED IVB -tyypistä, jonka molemmat lonkat ovat syrjäytyneet, mikä ei ole kirurgisen korjauksen kohteena [toistetaan Prockopin ja Guzmanin, Hospin luvalla. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Taulukko 319-4. Potilaiden luokittelu Ehlers-Danlosin oireyhtymään, kliinisten ilmenemismuotojen ja perintötavan perusteella

”Vaihtoehtoiset nimet: tyyppi I - pahanlaatuinen, tyyppi II - valo, tyyppi III - hyvänlaatuinen perheen liiallinen liiallinen liikkuvuus, tyyppi IV, jossa on mustelmia tai aortta, tyyppi V, joka liittyy X-kromosomiin, tyyppi VI - okulaarinen, tyyppi VII - synnynnäinen moninkertainen arthrohalosis, tyyppi VIII - periodontaalinen muoto, tyyppi IX - Ehlers-Dunlot-oireyhtymä, jossa on heikentynyt kuparin aineenvaihdunta, Menkes-oireyhtymä (jotkut variantit) ja ihon levottomuus (jotkut variantit).

2 BP - autosomaalinen hallitseva, AR - autosomaalinen resessiivinen, X - liitetty X-kromosomiin.

Tämän jälkeen identifioitiin lisälajeja (VI, VII ja IX), joilla oli biokemiallisia häiriöitä ja fenotyyppejä, jotka eivät vastaa Beightonin kuvaamia tyyppejä. Kaikkia näitä fenotyyppisiä potilaita ei kuitenkaan tunnistettu molekyylivirheiksi, jotka muodostivat perustan luokittelulle. Tyyppi VII tunnistetaan yleistetyllä periodontitilla sekä kohtalaisilla muutoksilla nivelissä ja ihossa. Monia potilaita ja heidän perheenjäseniään ei voida luokitella sairaiksi missään mainituista yhdeksästä oireyhtymästä.

Muutokset nivelsiteissä ja nivelissä. Nivelten "löystymisen" ja hypermobiliteetin aste voi vaihdella lievästä niin vakavaan, että siihen liittyy lonkojen teräviä korjaamattomia siirtymiä lonkassa ja muissa nivelissä. Vähemmän vakavissa muodoissa potilaat voivat itse syrjäyttää tai välttää fyysistä aktiivisuutta. Iän myötä joillakin potilailla oireet lisääntyvät, mutta yleensä nivelten voimakas "löysyys" ei vähennä elinajanodotetta.

Nahkaa. Ihon muutokset vaihtelevat sen harvennuksesta, pehmeydestä ja samettisuudesta liialliseen venyvyyteen ja haurauteen. Potilailla, joilla on tiettyjä oireyhtymiä, mustelmia on ominaista. Tyypin IV subkutaaniset säiliöt loistavat ohuella iholla, tyypin I läpikuultavat arvet voivat näkyä pienimmässä vauriossa (”pehmopaperi”). Samankaltaisia, mutta vähemmän havaittuja merkkejä ihovaurioiden paranemisesta esiintyy muissa muodoissa, erityisesti tyypissä V. Tyypin VIII potilailla iho on herkkä eikä vetolujuus, ja sen haavat paranevat, jolloin atrofiset pigmenttiset arvet jäävät.

Liittyvät muutokset. Nivelissä ja ihossa tapahtuvien muutosten lisäksi potilailla, erityisesti tyypin I oireyhtymässä, sydämen mitraaliventtiili voi romahtaa. Usein merkitty litteä jalka ja lievä tai kohtalainen skolioosi. Vakavia "löysyyksiä" nivelissä, joissa on toistuvia poikkeamia, voi johtaa varhaisiin nivelrikkoihin. Tyypeissä I ja IX muodostuu usein hernia, tyypin IV aortan ja suoliston spontaaneja repeämiä. Tyypissä VI pienin silmävamma johtaa usein niiden kalvojen repeytymiseen, ja kyphoscoliosis aiheuttaa hengityselinten vajaatoimintaa. Tämän tyyppisessä potilaassa sklera on usein sininen. Tyypin IX kanssa nivelten ja ihon muutokset ovat vähäisiä. Tämä tyyppi tunnistetaan pääasiassa kuparin aineenvaihdunnan rikkomisesta, ja siihen sisältyy aikaisemmin ihon slackness-oireyhtymä (cutis laxa), joka periytyy X-kromosomiin liittyvästä ominaisuudesta, joka liittyy Ehlersin - Danlosin oireyhtymän ja Menkes-oireyhtymän X-kromosomiin. Potilaat kehittävät usein virtsarakon taipumusta, herniaa ja luuston poikkeavuuksia, mukaan lukien tyypilliset niskan "sarvet" sekä ihon levottomuus. Aikaisemmin cutis laxa -nimellä mainitussa tapauksessa johtava oire on ihon levottomuus, joka antaa potilaille ennenaikaisesti ikääntyneiden henkilöiden ulkonäön. Ne kehittävät usein emfyseemaa ja keuhkojen stenoosia.

Molekyylivirheet. I, II ja III oireyhtymässä molekyylivirheitä ei tunneta. Kun joidenkin potilaiden ihon elektronimikroskopia näkyy kollageenikuitujen epätavallinen rakenne, mutta samanlaiset fibrillit havaitaan joskus terveen henkilön ihossa.

Tyypin IV tautia sairastavilla potilailla näyttää olevan puutetta tyypin III kollageenin synteesissä tai rakenteessa. Tämä on sopusoinnussa sen kanssa, että ne ovat alttiita aortan ja suoliston spontaanille rei'ityksille, toisin sanoen kudoksille, jotka ovat rikas tyypin III kollageenissa. Eräässä tyypin IV muunnelmassa vika muodostuu rakenteellisesti epänormaalien pro-P (III) -ketjujen synteesistä. Ne tulevat tyypin III prokollageenimolekyyliin yhtä suurilla stoikiometrisillä suhteilla normaalien pro-P (III) -ketjujen kanssa, joten useimmat tyypin III prokollageenimolekyylit sisältävät yhden tai useampia epänormaaleja pro - (III) - ketjuja. Nämä molekyylit ovat "itsemurhaisia" tai negatiivisia komplementaarisia ominaisuuksia, ja siksi iho ei sisällä lainkaan tyypin III kollageenia. Muissa tyypin IV varianteissa III-tyypin prokollageenin synteesi tai erittyminen on heikentynyt.

Ehlers-Danlos-oireyhtymä tyyppi VI tunnistettiin ensin kahdessa sisaressa sillä perusteella, että niiden kollageeni sisälsi vähemmän kuin normaali määrä hydroksilysiiniä lysyylihydroksylaasin puuttumisen vuoksi; saman entsyymin epäonnistuminen havaittiin muilla potilailla. Joillakin potilailla, joilla on kliininen kuva tyypin VI oireyhtymästä, lysyylihydroksylaasin puutetta ei havaita.

Tyypin VII oireyhtymä tunnistettiin ensin puutteeksi, jossa prokollageeni muuttui kollageeniksi potilailla, joilla oli liiallinen nivelliike ja dislokaatio. Tämä tila molekyylitasolla johtuu kahdesta geneettisten häiriöiden tyypistä. Yhdessä niistä (tyyppi VIIA) on prokollageeni-proteinaasin puutos - entsyymi, joka pilkkoo N-terminaalisen peptidin prokollageenityypistä I. Tämä sairauden muoto periytyy autosomaalisena resessiivisenä piirteenä. Toiselle muodolle (VIIB) on tunnusomaista joukko mutaatioita, jotka antavat tyypin I prokollageeniresistenssin N-proteinaasin vaikutukselle. Entsyymi vaatii proteiinisubstraatin natiivin konformaation eikä se vaikuta tyypin I prokollageeniin muuttuneella konformaatiolla. Prokollageenityypin I pro-a-ketjujen aminohapposekvenssin muutos voidaan lokalisoida paikassa, joka on kaukana entsyymin vaikutuspaikasta jopa 90 aminohapolla. Molemmissa tyypin VII varianteissa (tyyppi VIIA ja VIIB) N-propeptidin säilyttäminen molekyylissä johtaa äärimmäisen ohuiden fibrillien muodostumiseen. Kuten jo todettiin, nämä ohuet fibrillit voivat osallistua luiden rakentamiseen, mutta eivät tarjoa tarvittavaa voimaa nivelsiteille ja nivelsäkille.

Suurin osa tutkituista IX-tyypin oireyhtymän potilaista rikkoi kuparin metaboliaa (ks. Luku 77). Kuparin ja seruloplasminin alhaisilla tasoilla seerumissa liittyy voimakas kuparipitoisuuden kasvu soluissa. Joillakin potilailla molekyylivirheet näyttävät liittyvän diffuusiotekijän synteesiin, joka on osallisena joko metallotioneiinigeenin tai jonkin muun kuparin aineenvaihdunnan puolen säätelyssä.

Diagnoosi. Diagnoosi perustuu edelleen kliinisiin oireisiin. Biokemialliset tutkimukset tunnettujen häiriöiden tunnistamiseksi ovat edelleen hyvin työläitä ja aikaa vieviä. Tyypin IV taudissa ihon fibroblastiviljelmän inkubointi radioaktiivisen proliinin tai glysiinin kanssa, jota seuraa hiljattain syntetisoitujen proteiinien geelielektroforeesi, havaitsisi tyypin III prokollageenin synteesin tai erityksen rikkomisen. Prenataalista diagnoosia varten tämä lähestymistapa ei ole tällä hetkellä sovellettavissa. Tutkimus tyypin I prokollageenin erittymis- ja käsittelynopeudesta ihon fibroblastien viljelmässä antaa tutkijoille yksinkertaisen tavan tunnistaa prokollageeni-N-proteinaasipuutos ja rakenteelliset mutaatiot, jotka estävät N-terminaalisen propeptidin hajoamisen. Näin ollen tämä menetelmä voisi olla hyödyllinen oireyhtymän VIIA- ja VIIB-tyypin VII varianttien diagnosoinnissa. Analyysin positiiviset tulokset saadaan kuitenkin tutkimuksen aikana ja joillakin osteogenesis-imperfecta-potilailla. Jos epäilet, että Ehlersin oireyhtymä - Danlos tyyppi IX, voit vahvistaa diagnoosin määrittämällä kuparin ja ceruloplasminin määrän seerumi- ja fibroblastiviljelmissä. Pian voimme odottaa tietyn DNA-analyysin käyttöä tutkiessani perheenjäseniä, joilla on täsmälliset tyypin I oireyhtymälle ominaiset geenimutaatiot. Todennäköisesti perheissä, joilla on vakavia oireyhtymän muotoja, käytetään myös menetelmää restriktiofragmenttien pituuden polymorfismin tutkimiseksi synnytystä edeltävässä diagnoosissa (katso myös luku 58).

Hoito. Erityistä hoitoa ei kehitetä. Kirurginen korjaus ja nivelsidosten vahvistaminen edellyttävät huolellista yksilöllistä lähestymistapaa, koska nivelsiteet eivät usein pidä ompeleita. Kaikilla potilailla, erityisesti jos tyyppi IV epäillään, on tarpeen tarkistaa sydän- ja verisuonijärjestelmän tila. Kun mustelmat määrittävät hyytymis- ja hyytymisjärjestelmän tilan, näiden tutkimusten tulokset eivät yleensä poikkea normistosta.

Yleisiä ilmentymiä. Marfan-oireyhtymän määräävät sidekudoksen kolmen tyypin tyypilliset muutokset: luuranko, silmä- ja verisuonitaudit (kuva 319-6). Oireyhtymä on periytynyt autosomaalisena hallitsevana piirteenä, ja 15–30% tapauksistaan esiintyy tuoreissa mutaatioissa. Suhteellisen usein määritetään "hyppy sukupolven kautta" johtuen ei-jatkuvasta ilmaisusta. Lisäksi joissakin perheissä yksittäiset merkit (tyypillinen "marfanoidi" tyyppi, linssin hajoaminen ja verenkiertohäiriöt) voidaan periä erikseen. Tältä osin diagnoosia ei yleensä tehdä ennen kuin vähintään yksi perheenjäsen paljastaa tunnusomaisia muutoksia vähintään kahdessa kolmesta sidekudosjärjestelmästä.

Kuva 319-6. Poika on 16-vuotias Marfan-oireyhtymän kanssa. Oireyhtymän ilmentymiä ovat silmien linssin syrjäyttäminen, pitkänomainen ohut kasvot, pitkät sormet (arachnodactyly), pitkät raajat (dolichostenomelia) ja rintalastan masennus (pectus excavatum) (J. G. Hallin suosiolla).

Luurangon poikkeavuuksia. Potilaat ovat yleensä heidän sukulaisiaan korkeampia, ja niiden kädet ja jalat ovat huomattavasti pitkänomaisia. Rungon ylemmän puolen suhde (kruunusta pubiin) alempaan (pubista jalkaan) on yleensä kaksi standardipoikkeamaa, jotka ovat alle vastaavan iän, sukupuolen ja rodun keskiarvon. Sormet ja varpaat ovat yleensä pitkiä ja ohuita (arachnodactyly tai dolichostenomelia), mutta on objektiivisesti vaikeaa todistaa. Kylkiluiden pituuden lisääntymisen vuoksi rintakehän muoto on usein epämuodostunut, muodostaen syvennyksen ("kenkämiehen rinta") tai ulkoneman ("kananrinta"). Joskus rintakehä on selvästi symmetrinen. On yleensä skolioosia, usein kyfoosin kanssa.

Potilaiden nivelten liikkuvuuden mukaan ne voidaan jakaa kolmeen ryhmään. Useimmilla heistä on kohtalainen hypermobiliteetti monissa nivelissä. Joillakin potilailla se on voimakkaampi (kuten Ehlers-Danlosin oireyhtymässä), mutta pieni osa niistä on jäykkiä niveliä ja käsien ja sormien supistuksia. Tämän ryhmän potilaat (arachnodactyly) ovat vähemmän alttiita sydän- ja verisuonitaudeille.

Muutokset sydän- ja verisuonijärjestelmässä. Tavallisesti mitraaliventtiili kutistuu, aortta laajennetaan. Sen laajeneminen alkaa juuresta ja etenee dissektoivaan aneurysmaan ja repeämään. Echokardiografia on erityisen hyödyllinen näiden poikkeavuuksien diagnosoimiseksi.

Silmän oireet. Tyypillinen merkki on linssin subluxaatio (ectopia) yleensä ylöspäin. Se voidaan kuitenkin havaita vain tutkimalla rakolampulla. Linssin siirtyminen silmän etukammioon voi aiheuttaa glaukoomaa, mutta se kehittyy usein linssin poistamisen jälkeen. Silmänpituuden pituus on normaalia suurempi, mikä ennakoi likinäköisyyttä ja verkkokalvon irtoamista.

Liittyvät muutokset. Olkapään ja pakaroiden iholla voi nähdä siiven. Loput se pysyy ennallaan. Joillakin potilailla kehittyy spontaani pneumothorax. Usein on suuria taivaan ja jalkojen kaaria.

Diagnoosi. Helpoin tapa määrittää diagnoosi on silloin, kun potilaalla tai hänen perheenjäsenillään on objektiivisia merkkejä linssin subluxoinnista, aortan laajentumisesta ja vakavista kyfoskolioosista tai rintakehän epämuodostumista. Kun objektiivi ectopia ja aortan aneurysma diagnosoidaan usein, vaikka ulkoisia "marfanoid" -merkkejä tai perheen historiaa ei olisi. Kaikkia epäiltyä tätä oireyhtymää sairastavia potilaita on tutkittava rakolampulla ja ehokardiografialla. Sen pitäisi myös sulkea pois homokystinuria (ks. Välilehti 319-3), kun negatiiviset tulokset syanidnitprussidin testissä disulfidien esiintymisestä virtsassa. Linssin ectopia voi esiintyä myös potilailla, joilla on Ehlers-Danlosin oireyhtymä I, II ja III, mutta niillä ei ole marfanoidin ulkonäköä ja ne kuvaavat ihon muutoksia, joita Marfanin oireyhtymässä ei ole.

Hoito. Kuten muiden sidekudoksen perinnöllisten sairauksien kohdalla, Marfanin oireyhtymän hoitoon ei ole erityistä hoitoa. Jotkut asiantuntijat suosittelevat propranololin (anapriliinin) käyttöä vakavien aortan komplikaatioiden estämiseksi, mutta sen tehokkuutta ei ole osoitettu. Useissa tapauksissa suoritettiin kirurginen aortan, aortan ja mitraaliventtiilin muovia.

Skolioosi voi kehittyä, joten luuston ja fysioterapian mekaaninen vahvistaminen on tarpeen, jos se ylittää 20 ° tai kirurginen, jos se jatkuu ja ylittää 45 °. Estrogeenejä käytettiin edistämään menarheita tytöissä, joilla oli progressiivinen skolioosi, mutta tiettyjä tuloksia ei saatu.

Linssin subluxointi vaatii harvoin niiden poistamista, mutta potilaita on seurattava tarkasti verkkokalvon irtoamisen mahdollisuuden vuoksi.

Kun neuvonta jatkuu poikkeavan geenin perinnän todennäköisyydestä 50%: lla. Taudin heterogeenisyyden vuoksi sen vakavuus jälkeläisissä voi olla suurempi tai pienempi kuin vanhempien. Naisille on tiedotettava sydän- ja verisuonisairauksien suuresta riskistä raskauden aikana.

Perinnöllinen sidekudossairaus;

Sidekudoksen perinnölliset sairaudet (sidekudoksen dysplasia)

Perinnöllinen sidekudossairaus

Sidekudoksen perinnölliset sairaudet

Perinnöllinen sidekudossairaus. Marfanin tauti, mukopolysakkaridoosit, genotyyppi.

Sidekudoksen perinnölliset sairaudet

Raportti "Korjaavien harjoitusten käyttäminen keinona estää lapalauta lapsilla"

Miten päästä eroon jalkojen hajuista kotona

Krooninen lantion kivun oireyhtymä naisilla

Detraleks, mitä auttaa? Käyttöohjeet, annostus

Miten voit ottaa kuvia itse

Jalka-asteen hoito kotona - folk-korjaustoimenpiteet ja lääkkeet

Kalsiumin rooli luunmurtumissa: parhaat lääkkeet ja luettelo mikroelementtejä sisältävistä tuotteista

Perinnöllinen sidekudossairaus;

Sidekudoksen perinnölliset sairaudet (sidekudoksen dysplasia)

Perinnöllinen sidekudossairaus

Sidekudoksen perinnölliset sairaudet

Perinnöllinen sidekudossairaus. Marfanin tauti, mukopolysakkaridoosit, genotyyppi.

Sidekudoksen perinnölliset sairaudet

Lue Lisää Nyrjähdykset